POLE Gen Exon 12 p.R375Q (c.1124G>A) Mutation
Die POLE-Mutation p.R375Q in Exon 12 ist NICHT als pathogene Mutation klassifiziert und weist daher NICHT auf einen POLE-ultramutierten Tumor hin.
Klassifizierung der POLE-Mutation p.R375Q
Die spezifische Mutation p.R375Q (c.1124G>A) in Exon 12 des POLE-Gens wird in den verfügbaren Leitlinien und Studien nicht als pathogene Mutation aufgeführt. Nur spezifische pathogene Mutationen in der Exonuklease-Domäne (Exons 9-14, Kodons 268-491) führen zum POLE-ultramutierten Phänotyp 1.
Bekannte pathogene POLE-Mutationen
Die etablierten pathogenen POLE-Mutationen umfassen:
- p.L424V - die häufigste rekurrente pathogene Variante, identifiziert in 21 Familien 1
- p.P286R - Hotspot-Mutation mit ultramutiertem Phänotyp 2
- p.V411L - Hotspot-Mutation 2
- p.S297F - Hotspot-Mutation 2
- p.A456P - Hotspot-Mutation 2
Die Position R375 wird in keiner der umfassenden Studien als pathogene Hotspot-Mutation genannt 1, 2.
Kriterien für POLE-ultramutierte Tumoren
Ein POLE-ultramutierter Tumor muss folgende genomische Charakteristika aufweisen 2:
- C>A Substitutionen >20%
- T>G Substitutionen >4%
- C>G Substitutionen <0,6%
- Indels <5%
- Tumormutationslast (TMB) >100 Mutationen/Mb
Nur 39% (7/18) der Tumoren mit Exonuklease-Domänen-Mutationen außerhalb der bekannten Hotspots zeigten diese charakteristischen genomischen Veränderungen 2. Dies unterstreicht, dass die meisten Mutationen außerhalb der etablierten pathogenen Positionen nicht pathogen sind.
Klinische Bedeutung und Prognose
Bei pathogenen POLE-Mutationen:
- 5-Jahres-rezidivfreies Überleben von 92,3% bei echten POLE-ultramutierten Tumoren 2
- Exzellente Prognose, selbst bei histologisch aggressiv erscheinenden Tumoren 3
- Potenzielle Sensitivität gegenüber Checkpoint-Inhibitor-Immuntherapie 1
Bei nicht-pathogenen POLE-Mutationen:
Tumoren mit nicht-pathogenen POLE-Mutationen sollten NICHT als POLE-ultramutiert klassifiziert werden 2. Diese Patienten haben eine Prognose entsprechend ihrem MMR-Status und anderen molekularen Merkmalen, nicht entsprechend dem günstigen POLE-ultramutierten Phänotyp 2.
Empfohlenes diagnostisches Vorgehen
Schritt 1: Mutationsanalyse
- Sanger-Sequenzierung der Exons 9-14 (Kodons 268-491) des POLE-Gens aus FFPE-Gewebe 4
- Identifikation der spezifischen Mutation und ihrer Position
Schritt 2: Pathogenitätsbewertung
Für Mutationen außerhalb bekannter Hotspots:
- Bestimmung der Tumormutationslast (TMB) - muss >100 Mutationen/Mb sein 2
- Analyse des Mutationssignatur-Profils (C>A, T>G, C>G Substitutionen, Indel-Frequenz) 2
- POLE-Score-Berechnung basierend auf genomischen Veränderungen 2
Schritt 3: Klassifizierung
- Nur bei Erfüllung aller genomischen Kriterien als POLE-ultramutiert klassifizieren 2
- Bei fehlenden charakteristischen Veränderungen: Klassifizierung nach MMR-Status und anderen molekularen Merkmalen 2
Wichtige Fallstricke
Vorsicht bei der Interpretation von POLE-Mutationen außerhalb der Exonuklease-Domäne: Nur 4% (1/23) der Tumoren mit Mutationen außerhalb der Exonuklease-Domäne zeigten die charakteristischen genomischen Veränderungen eines POLE-ultramutierten Tumors 2.
Nicht alle Exonuklease-Domänen-Mutationen sind pathogen: Die Pathogenität muss durch genomische Charakteristika bestätigt werden, nicht nur durch die anatomische Position innerhalb der Exonuklease-Domäne 2, 3.
MSI-H/MMRd-Status hat Vorrang bei nicht-pathogenen POLE-Mutationen: Tumoren mit nicht-pathogenen POLE-Mutationen und gleichzeitigem MMRd/MSI-H sollten als MMRd klassifiziert werden (5-Jahres-RFS 76,2%), nicht als POLE-ultramutiert 2.