What are the indications, dosing regimens, safety considerations, and contraindications for fosfomycin in adult humans?

Fosfomicina nell'uomo: Indicazioni, Dosaggio, Sicurezza e Controindicazioni

Indicazioni Approvate

La fosfomicina trometamolo orale è indicata esclusivamente per la cistite acuta non complicata nelle donne; non è raccomandata per le infezioni del tratto urinario negli uomini, per la pielonefrite o per le infezioni complicate. 1, 2

• Le linee guida dell'Associazione Europea di Urologia e dell'Associazione Americana di Urologia non raccomandano l'uso routinario della fosfomicina negli uomini con infezioni urinarie a causa di dati limitati sull'efficacia clinica in questa popolazione. 1
• La fosfomicina orale non deve essere utilizzata per la pielonefrite o per le infezioni del tratto urinario superiore, poiché la penetrazione tissutale è insufficiente e mancano dati di efficacia. 1, 2
• Per le donne in gravidanza con batteriuria asintomatica, la fosfomicina in dose singola è un'opzione raccomandata secondo le linee guida europee. 1

Dosaggio Standard

La dose raccomandata è una singola somministrazione orale di 3 grammi di fosfomicina trometamolo per la cistite non complicata nelle donne. 1, 2, 3

• La dose singola di 3 grammi fornisce concentrazioni urinarie terapeutiche (>128 mg/L) per 24-48 ore, sufficienti per eradicare la maggior parte degli uropatogeni. 1, 2, 4
• La fosfomicina può essere assunta con o senza cibo, ma deve sempre essere sciolta in acqua prima dell'ingestione; non deve mai essere assunta in forma secca. 3
• Un regime alternativo off-label di 3 grammi ai giorni 1,3 e 5 è stato utilizzato per le infezioni ricorrenti o complicate del tratto urinario inferiore, con tassi di efficacia clinica del 94,71% per la cistite acuta, 77,22% per le infezioni ricorrenti e 62,69% per le infezioni complicate. 5

Efficacia Clinica e Microbiologica

• La fosfomicina in dose singola raggiunge circa il 91% di guarigione clinica e il 78-83% di eradicazione microbiologica entro 5-9 giorni dal trattamento. 1, 2, 4
• Sebbene l'efficacia batteriologica sia leggermente inferiore rispetto al trimetoprim-sulfametossazolo per 3 giorni o ai fluorochinoloni, l'efficacia clinica complessiva è comparabile, con il vantaggio della somministrazione in dose singola. 1, 2
• I tassi di resistenza di E. coli alla fosfomicina rimangono bassi: circa 2,6% nelle infezioni iniziali e 5,7% a 9 mesi. 1, 2

Posizionamento nell'Algoritmo Terapeutico

La fosfomicina è raccomandata come terapia di prima linea quando la resistenza locale di E. coli al trimetoprim-sulfametossazolo supera il 20%. 1, 2

Agenti di Prima Linea Alternativi

• Nitrofurantoina 100 mg per via orale due volte al giorno per 5 giorni: efficacia clinica del 93% ed eradicazione microbiologica dell'88%. 1, 2
• Trimetoprim-sulfametossazolo 160/800 mg per via orale due volte al giorno per 3 giorni: efficacia clinica del 93% ed eradicazione microbiologica del 94%, ma solo se la resistenza locale è <20% e il paziente non ha ricevuto questo farmaco nei 3 mesi precedenti. 1, 2

Agenti di Seconda Linea (Riservati)

• Fluorochinoloni (ciprofloxacina 250 mg due volte al giorno o levofloxacina 250 mg una volta al giorno per 3 giorni): riservati esclusivamente per patogeni resistenti documentati o fallimento della terapia di prima linea, a causa di gravi effetti avversi e resistenza crescente. 1, 2
• Beta-lattamici (amoxicillina-clavulanato, cefdinir, cefpodoxime per 3-7 giorni): efficacia clinica inferiore (circa 89%) ed eradicazione microbiologica dell'82%; da utilizzare solo quando gli agenti di prima linea sono controindicati. 1, 2

Considerazioni sulla Funzione Renale

• Nessun aggiustamento della dose è necessario per pazienti con eGFR ≥30 mL/min/1,73 m². 1, 2
• Evitare l'uso in pazienti con eGFR <30 mL/min/1,73 m² perché le concentrazioni urinarie diventano inadeguate e l'emivita di eliminazione può estendersi da 5,7 ore a 40-50 ore nei pazienti anurici. 1, 2

Controindicazioni e Precauzioni

La fosfomicina trometamolo è controindicata nei pazienti con ipersensibilità nota al farmaco. 3

Precauzioni Specifiche

• Pazienti con ipernatriemia, insufficienza cardiaca o insufficienza renale devono usare la fosfomicina con cautela, specialmente la formulazione endovenosa. 1
• La fosfomicina può causare ipokaliemia, ipocalcemia, ipomagnesemia e ipernatriemia; si raccomanda il monitoraggio degli elettroliti durante e dopo il trattamento, in particolare nei pazienti con disfunzione renale preesistente. 1, 2
• Non utilizzare per la pielonefrite: i fluorochinoloni e le cefalosporine sono preferiti per il trattamento orale della pielonefrite. 1, 2

Eventi Avversi

• Gli eventi avversi più comuni includono diarrea, nausea, vomito e cefalea, che si verificano nel 5,6-28% dei pazienti trattati. 1, 2, 4, 6
• Questi eventi sono generalmente transitori, lievi e autolimitanti. 4
• Nessun evento avverso grave correlato al farmaco è stato riportato negli studi clinici con la formulazione orale. 5

Fosfomicina Endovenosa (Non Disponibile negli Stati Uniti)

• Indicata per infezioni urinarie complicate senza shock settico e come parte della terapia combinata per infezioni da gram-negativi resistenti ai carbapenemi. 2
• Dosaggio standard: 6 grammi EV ogni 8 ore (totale 18 g/die) per 7 giorni; estendere a 14 giorni se è presente batteriemia concomitante. 2
• Non deve mai essere utilizzata come monoterapia per infezioni gravi; combinare sempre con un altro agente attivo per prevenire lo sviluppo rapido di resistenza. 2
• Effetti avversi notevoli: ipokaliemia grave reversibile (6,3% nei pazienti in terapia intensiva) e insufficienza cardiaca (8,6% vs 1,4% con meropenem nello studio FOREST). 2

Indicazioni per l'Urinocoltura

• L'urinocoltura di routine non è richiesta per la cistite non complicata in donne altrimenti sane con sintomi tipici. 1
• Ottenere urinocoltura e test di sensibilità quando si verifica uno dei seguenti:
  • Sintomi persistenti dopo il completamento della terapia
  • Recidiva dei sintomi entro 2-4 settimane
  • Febbre >38°C, dolore al fianco o dolorabilità dell'angolo costovertebrale
  • Presentazione atipica o presenza di perdite vaginali
  • Gravidanza con sintomi urinari 1

Gestione del Fallimento Terapeutico

• Se i sintomi non si risolvono entro la fine della terapia o recidivano entro 2 settimane, ottenere immediatamente un'urinocoltura e un test di sensibilità e passare a una classe antibiotica diversa per un ciclo di 7 giorni. 1
• Considerare l'imaging (ecografia o TC) se la febbre persiste oltre 72 ore per escludere ostruzione o ascesso. 1

Errori Clinici da Evitare

• Non trattare la batteriuria asintomatica in donne non gravide, non cateterizzate, poiché promuove la resistenza senza beneficio clinico. 1
• Non utilizzare la fosfomicina orale per la pielonefrite sospetta; passare invece a fluorochinoloni o cefalosporine parenterali. 1, 2
• Non prescrivere fosfomicina in grave insufficienza renale (eGFR <30 mL/min/1,73 m²) a causa dell'emivita prolungata e dei livelli urinari subterapeutici. 1, 2
• Non utilizzare fluorochinoloni empirici come terapia di prima linea per la cistite non complicata a causa di gravi profili di effetti avversi e resistenza crescente. 1