What are the important drug interactions and CYP enzyme considerations for vortioxetine?

Interações Medicamentosas da Vortioxetina

Metabolismo e Enzimas CYP

A vortioxetina é extensivamente metabolizada principalmente por CYP2D6, seguido por CYP3A4/5, CYP2C19, CYP2C9, CYP2A6, CYP2C8 e CYP2B6, com subsequente conjugação com ácido glucurônico. 1

• O CYP2D6 é a enzima primária que catalisa o metabolismo da vortioxetina ao seu principal metabólito inativo (ácido carboxílico), e metabolizadores pobres de CYP2D6 apresentam aproximadamente o dobro da concentração plasmática de vortioxetina comparado aos metabolizadores extensivos 1
• A meia-vida terminal média é de aproximadamente 66 horas, com concentrações plasmáticas de estado estacionário tipicamente alcançadas dentro de duas semanas 1
• A biodisponibilidade oral absoluta é de 75%, sem efeito significativo de alimentos 1

Ajustes de Dose Baseados em Genótipo CYP2D6

Metabolizadores pobres de CYP2D6 apresentam exposição 2,1 vezes maior à vortioxetina e frequência 5,1 vezes maior de troca de tratamento comparado aos metabolizadores normais, indicando necessidade de redução de dose nesta população. 2

• Metabolizadores intermediários de CYP2D6 apresentam exposição 1,5 vezes maior à vortioxetina 2
• Metabolizadores ultrarrápidos não apresentam mudança significativa na concentração sérica 2
• A maior frequência de troca de tratamento em metabolizadores pobres provavelmente reflete eventos adversos concentração-dependentes devido ao aumento da exposição ao fármaco 2

Interações com Inibidores de CYP2D6

Ajustes de dose são necessários quando a vortioxetina é coadministrada com inibidores fortes de CYP2D6, como bupropiona, fluoxetina ou paroxetina. 1, 3

• A bupropiona, um inibidor forte de CYP2D6, aumenta significativamente a exposição à vortioxetina 1
• Outros inibidores de CYP2D6 incluem fluoxetina, paroxetina, quinidina e duloxetina 4
• Quando combinada com inibidores fortes de CYP2D6, considere reduzir a dose de vortioxetina pela metade 1

Interações com Indutores de CYP

A rifampicina, um indutor amplo de CYP, reduz significativamente a exposição à vortioxetina, necessitando aumento de dose quando coadministrada. 1, 5

• Indutores de CYP3A4 incluem carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifampicina e erva de São João 4
• Quando a vortioxetina é coadministrada com indutores amplos de CYP por mais de 14 dias, considere aumentar a dose de vortioxetina, não excedendo 3 vezes a dose original 1
• Após descontinuação do indutor, reduza a dose de vortioxetina ao nível original dentro de 14 dias 1

Perfil de Baixo Potencial para Causar Interações

A vortioxetina tem pouco ou nenhum efeito sobre várias isoformas de CYP450 e, portanto, não se espera que afete marcadamente as concentrações plasmáticas de outros medicamentos metabolizados por essas enzimas. 1, 3

• Dados in vitro indicam que a vortioxetina e seus metabólitos são improváveis de inibir CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 1
• A vortioxetina não induziu CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4/5 em estudo in vitro com hepatócitos humanos cultivados 1
• A coadministração de vortioxetina com substratos de CYP2B6 (bupropiona), CYP2C9 (varfarina) e CYP2C19 (diazepam) não teve efeito clinicamente significativo na farmacocinética desses substratos 1

Interações Farmacodinâmicas: Risco de Síndrome Serotoninérgica

Como outros antidepressivos que aumentam a atividade serotoninérgica, a vortioxetina está associada a um risco potencial de síndrome serotoninérgica quando usada em combinação com outros agentes serotoninérgicos. 3, 6

Agentes Contraindicados ou de Alto Risco:

• Inibidores da MAO (IMAOs): contraindicados devido ao risco grave de síndrome serotoninérgica 7
• Outros ISRSs ou ISRNs: aumentam significativamente o risco 7
• Tramadol, trazodona, antidepressivos tricíclicos 7
• Erva de São João (Hypericum perforatum) 7

Monitoramento Necessário:

• Monitore sintomas de síndrome serotoninérgica nas primeiras 24-48 horas após qualquer mudança de dose ou adição de agente serotoninérgico 7, 8
• Sintomas incluem alterações do estado mental, hiperatividade neuromuscular e hiperatividade autonômica 8
• Baseado em todos os dados clínicos disponíveis, a vortioxetina não apresenta risco aumentado de síndrome serotoninérgica quando usada sem outros agentes serotoninérgicos e em doses terapêuticas 3

Populações Especiais

Não são necessários ajustes de dose clinicamente significativos baseados em idade, sexo, etnia, função renal ou função hepática. 1, 5

• Nenhuma diferença clinicamente significativa na exposição à vortioxetina foi observada com base em idade, sexo, etnia, função renal ou função hepática 1
• A presença de comprometimento hepático (leve, moderado ou grave) ou renal (leve, moderado, grave e DRCT) não afetou a depuração aparente da vortioxetina 1
• A ligação às proteínas plasmáticas da vortioxetina em humanos é de 98%, independente das concentrações plasmáticas, sem diferença aparente entre indivíduos saudáveis e indivíduos com comprometimento hepático ou renal 1

Armadilhas Comuns a Evitar

• Não combine vortioxetina com múltiplos agentes serotoninérgicos: isso aumenta dramaticamente o risco de síndrome serotoninérgica 7, 3
• Não ignore o status de metabolizador CYP2D6: metabolizadores pobres necessitam de redução de dose para evitar eventos adversos concentração-dependentes 2
• Não esqueça de ajustar a dose ao descontinuar indutores de CYP: a falha em reduzir a dose de vortioxetina após parar rifampicina ou outros indutores pode levar a toxicidade 1
• Não assuma que todos os antidepressivos têm o mesmo perfil de interação: a vortioxetina tem vantagem significativa sobre fluoxetina e paroxetina por não inibir marcadamente as isoformas de CYP450 3