What are the causes of an elevated alkaline phosphatase level?

Causas de Elevación de la Fosfatasa Alcalina

La elevación de la fosfatasa alcalina (FA) se debe principalmente a enfermedades colestásicas hepáticas, trastornos óseos o malignidad infiltrativa, siendo esta última la causa más frecuente (57%) en pacientes con FA aislada elevada de etiología inicialmente incierta. 1

Causas Hepáticas de FA Elevada

Enfermedades Colestásicas Primarias

• La colangitis biliar primaria (CBP) y la colangitis esclerosante primaria (CEP) son las condiciones colestásicas crónicas más comunes que causan elevación persistente de FA 2, 3
• La CBP típicamente presenta FA entre 2-10× el límite superior normal (LSN), con diagnóstico confirmado cuando hay FA elevada más anticuerpo antimitocondrial positivo 2
• La CEP se presenta característicamente con FA ≥1.5× LSN, especialmente en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (presente en 50-80% de casos) 2, 3
• Los episodios de colangitis en CEP causan elevaciones abruptas de FA, bilirrubina y transaminasas, reflejando obstrucción transitoria por inflamación, colangitis bacteriana, lodo biliar o coledocolitiasis 2, 3

Obstrucción Biliar Extrahepática

• La coledocolitiasis, obstrucción maligna y estenosis biliares son causas importantes de elevación de FA 2, 3
• Aproximadamente 18% de adultos sometidos a colecistectomía tienen coledocolitiasis, lo cual impacta significativamente las pruebas hepáticas 2, 3
• La obstrucción biliar maligna frecuentemente produce niveles extremadamente altos de FA (>1000 UI/L) 4, 5

Enfermedades Infiltrativas Hepáticas

• Las metástasis hepáticas son la causa principal de FA aislada elevada, representando 57% de casos en una cohorte de 260 pacientes, con 61 pacientes presentando malignidad intrahepática infiltrativa, 52 con metástasis óseas y 34 con ambas 1
• Las enfermedades infiltrativas no malignas incluyen amiloidosis y sarcoidosis 2, 3

Otras Condiciones Hepáticas

• La cirrosis representa la condición más frecuente que causa simultáneamente FA elevada e hipoalbuminemia 3
• La hepatitis crónica progresando a cirrosis demuestra elevación de FA por colestasis intrahepática 3
• La elevación de FA ≥2× LSN es atípica en esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), haciendo improbable que EHNA sea causa de FA significativamente elevada 2, 3

Sepsis

• La sepsis es una causa frecuente de niveles extremadamente altos de FA (>1000 UI/L), incluyendo organismos gram-negativos, gram-positivos y hongos 5
• Siete de 10 pacientes con sepsis presentaron FA extremadamente alta con bilirrubina normal 5

Causas Óseas de FA Elevada

• La enfermedad de Paget, metástasis óseas y fracturas son fuentes significativas de elevación de FA 2, 4
• En mujeres posmenopáusicas, la FA elevada frecuentemente refleja recambio óseo aumentado por osteoporosis debido a deficiencia estrogénica, más que enfermedad hepática 2, 4
• La enfermedad ósea representa 29% de casos de FA aislada elevada en estudios de cohorte 1

Causas Fisiológicas

• Los niveles de FA son fisiológicamente 2-3× los valores adultos en niños debido al crecimiento óseo 2, 4
• El embarazo causa elevaciones leves de FA en segundo y tercer trimestre por producción placentaria 2, 4

Enfoque Diagnóstico Algorítmico

Paso 1: Confirmar Origen Hepático vs. No Hepático

• Medir gamma-glutamil transferasa (GGT) concomitantemente con FA para confirmar origen hepatobiliar; GGT normal sugiere fuente ósea u otra no hepática 2, 4, 3
• Si GGT no está disponible o es equívoca, obtener fraccionamiento de isoenzimas de FA para determinar el porcentaje derivado de hígado versus hueso 2, 3

Paso 2: Clasificación de Severidad

• Elevación leve: <5× LSN; moderada: 5-10× LSN; severa: >10× LSN 2, 3
• La elevación severa (>10× LSN) requiere evaluación expedita dada su alta asociación con patología seria 2, 3

Paso 3: Si Origen Hepático Confirmado (GGT Elevada)

Evaluación de Laboratorio Inicial

• Fraccionar bilirrubina total para determinar porcentaje de bilirrubina directa, lo cual ayuda a diferenciar patrones colestásicos 2, 3
• Calcular el valor R: (ALT/LSN)/(FA/LSN) para clasificar patrón de lesión: colestásico (R ≤2), mixto (R >2 y <5), o hepatocelular (R ≥5) 2, 3
• Revisar historia de medicamentos meticulosamente, particularmente en pacientes mayores, ya que la lesión hepática colestásica inducida por fármacos comprende hasta 61% de casos en pacientes ≥60 años 2, 3

Imagenología

• Realizar ultrasonido abdominal como modalidad de imagen de primera línea para evaluar conductos dilatados, cálculos biliares, lesiones infiltrativas o masas 2, 4, 3
• Si el ultrasonido es negativo pero la FA permanece elevada, proceder a resonancia magnética con colangiografía por resonancia magnética (CPRM), que es superior para detectar anormalidades biliares intrahepáticas, CEP y enfermedad de conductos pequeños 2, 4, 3

Serología Específica

• En pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal y FA elevada, obtener CPRM de alta calidad para evaluar CEP 2, 3
• Considerar anticuerpo antimitocondrial (AMA), anticuerpo antinuclear (ANA) con subtipificación sp100/gp210, y niveles de IgG si se sospecha enfermedad hepática autoinmune 2
• Si la CPRM es normal en pacientes con EII y sospecha de CEP, considerar biopsia hepática para diagnosticar CEP de conductos pequeños 2

Paso 4: Si Origen Óseo Sospechado (GGT Normal)

• El gammagrama óseo está indicado cuando hay dolor óseo localizado, síntomas relacionados con hueso o hallazgos radiográficos sugestivos de patología ósea 2, 4
• En ausencia de dolor óseo o síntomas relacionados, la probabilidad de gammagrama óseo positivo es muy baja (<5%) 2
• Pacientes menores de 40 años con sospecha de patología ósea pueden requerir referencia urgente a centro de sarcoma óseo 2

Consideraciones Especiales por Población

Pacientes Mayores (≥60 años)

• La lesión hepática colestásica inducida por fármacos es extremadamente común, representando hasta 61% de casos 2, 3
• Revisar todos los medicamentos prescritos, de venta libre y suplementos es esencial 2

Pacientes con Malignidad Conocida

• Las metástasis hepáticas son la causa principal (57%) de FA aislada elevada en estudios de cohorte 1
• La FA elevada en pacientes con cáncer de próstata y metástasis óseas se asocia con actividad osteoblástica aumentada 2

Pacientes con Enfermedad Renal Crónica

• La osteodistrofia renal es la causa predominante de FA elevada aislada en pacientes con ERC 2
• Medir hormona paratiroidea (PTH) intacta junto con FA aumenta el poder predictivo para evaluar enfermedad ósea 2
• PTH elevada + FA elevada sugiere fuertemente enfermedad ósea de alto recambio (osteítis fibrosa) 2

Trampas Comunes a Evitar

• No asumir que todas las elevaciones de FA son de origen hepático; siempre confirmar con GGT o fraccionamiento de isoenzimas 4
• Un ultrasonido normal NO excluye colestasis intrahepática, CEP o enfermedad de conductos pequeños; la CPRM es obligatoria si la FA permanece elevada 2, 4
• No atribuir FA elevada aislada a EHNA, ya que la elevación de FA ≥2× LSN es atípica en EHNA 2, 3
• No pasar por alto malignidad: las metástasis hepáticas infiltrativas son la causa más común (57%) de FA aislada elevada de etiología incierta 1
• En pacientes con CEP, las elevaciones abruptas de FA pueden reflejar obstrucción transitoria por inflamación, colangitis bacteriana, lodo o coledocolitiasis en lugar de progresión verdadera de enfermedad; evaluar para estenosis dominante con CPRM o CPRE 2, 3

Monitoreo y Seguimiento

• Si la evaluación inicial no es reveladora, repetir medición de FA en 1-3 meses y monitorear estrechamente si la FA continúa elevándose 2
• Para patrones colestásicos, repetir pruebas hepáticas en 7-10 días para confirmar reproducibilidad y dirección del cambio 2
• La normalización de FA o reducción a <1.5× LSN estratifica para mejor pronóstico en pacientes con CEP, independiente de la modalidad terapéutica 2