Which solid‑tumor patients benefit from immune‑checkpoint inhibitor therapy – those with microsatellite instability‑high (MSI‑high) tumors or those with loss of mismatch‑repair (MMR) proteins by immunohistochemistry (IHC)?

Beneficio de la Inmunoterapia: Ambos Grupos se Benefician, pero la Detección Óptima Requiere Ambas Pruebas

Los pacientes con tumores sólidos se benefician de los inhibidores de puntos de control inmunitario cuando presentan inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H) O pérdida de proteínas de reparación de errores de emparejamiento (dMMR) por inmunohistoquímica, ya que ambos marcadores identifican tumores con alta carga mutacional y neoantígenos que responden a inmunoterapia. 1

Recomendación Principal para la Práctica Clínica

Se recomienda fuertemente realizar AMBAS pruebas (IHQ para MMR Y evaluación molecular de MSI) en pacientes con tumores sólidos avanzados, especialmente en cáncer colorrectal metastásico, porque existe una discordancia significativa del 19-60% entre las dos metodologías. 1, 2

Algoritmo de Detección Recomendado

Paso 1: Prueba Inicial

• Realizar IHQ para las cuatro proteínas MMR (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) como prueba de primera línea (Grado de Recomendación A, 100% de acuerdo). 1
• La IHQ es altamente recomendada por su simplicidad, disponibilidad amplia y costo-efectividad. 1

Paso 2: Confirmación Molecular

• Si la IHQ muestra pérdida de expresión (dMMR), confirmar con PCR pentaplex o NGS validado para detectar MSI-H. 1
• Si la IHQ es equívoca o no está disponible, proceder directamente con PCR o NGS. 1

Paso 3: Manejo de Discordancias

• En cáncer colorrectal metastásico, se recomienda usar AMBAS pruebas (IHQ Y PCR/NGS) para determinar elegibilidad para inhibidores de puntos de control inmunitario, debido a que hasta 10% de pacientes pueden tener resultados falsos positivos en laboratorios locales. 1
• La sensibilidad de PCR para detectar el estado dMMR por IHQ es muy baja (especialmente en fenotipos dMMR no clásicos), con tasas de discordancia de hasta 60.9% en cohortes grandes. 2

Eficacia Clínica de la Inmunoterapia

Pacientes MSI-H/dMMR

• Los inhibidores PD-1/PD-L1 (pembrolizumab, nivolumab, dostarlimab) están fuertemente recomendados para pacientes con tumores MSI-H/dMMR (Nivel de Evidencia III, Grado A, 100% de acuerdo). 1
• En cáncer colorrectal metastásico MSI-H, pembrolizumab en primera línea demostró superioridad sobre quimioterapia con tiempo hasta siguiente tratamiento no alcanzado vs 7.23 meses (HR ajustado 0.17, p<0.001) y supervivencia libre de progresión de 24.87 vs 5.65 meses (HR 0.31, p<0.001). 3
• La aprobación de pembrolizumab por la FDA incluye tumores sólidos con MSI-H determinado por PCR o NGS, O dMMR determinado por IHQ. 1, 4

Pacientes MSS/pMMR

• Los inhibidores de puntos de control inmunitario como monoterapia NO están recomendados para tumores con microsatélites estables (MSS) o MMR proficiente (pMMR), ya que carecen de la alta carga de neoantígenos que hace a los tumores MSI-H inmunogénicos. 5, 6, 7
• Estudios con inhibidores de puntos de control como agente único o en combinación han demostrado ser ineficientes en cáncer colorrectal pMMR/MSS. 6

Métodos de Detección: Ventajas y Limitaciones

Inmunohistoquímica (IHQ)

Ventajas:

• Alta especificidad y sensibilidad (~85%) para detectar pérdida de proteínas MMR. 8
• Ampliamente disponible en la mayoría de laboratorios de patología. 1
• Permite identificar qué proteína específica está ausente, orientando hacia síndrome de Lynch. 8

Limitaciones:

• Puede perder tumores dMMR con mutaciones que mantienen antigenicidad pero pierden función. 1
• La expresión de MLH1 y MSH6 puede perderse después de terapia con cisplatino, y MSH6 después de radioterapia neoadyuvante. 1
• Factores preanalíticos (fijación inadecuada) afectan fuertemente los resultados. 2

PCR para Microsatélites

Ventajas:

• Panel pentaplex de cinco repeticiones poli-A (BAT-25, BAT-26, NR-21, NR-24, NR-27) tiene mayor sensibilidad y especificidad que paneles con dinucleótidos. 1
• Excelente para cáncer colorrectal donde fue desarrollado y validado. 1

Limitaciones:

• La PCR convencional tiene precisión inferior en tumores no colorrectales como cáncer endometrial y prostático. 1
• Tasa de falsos negativos del 5-10%. 8
• En un estudio de cáncer endometrial, PCR no detectó 1 paciente con tumor dMMR que respondió a inmunoterapia. 1

Secuenciación de Nueva Generación (NGS)

Ventajas:

• Concordancia extremadamente alta con PCR-MSI y con IHQ. 1
• Permite evaluación simultánea de MSI, carga mutacional tumoral (TMB) y alteraciones accionables adicionales. 1
• NGS que evalúa MSI añadido a dMMR predice mejor el tiempo hasta siguiente tratamiento y supervivencia libre de progresión que dMMR solo. 3

Limitaciones:

• Debe realizarse solo en centros especializados o mediante métodos de laboratorio central validados. 1
• No fue incluido en los ensayos clínicos originales para la aprobación de pembrolizumab por la FDA. 1

Consideraciones Especiales por Tipo de Tumor

Cáncer Colorrectal

• Realizar AMBAS pruebas (IHQ Y PCR/NGS) para determinar elegibilidad a inmunoterapia en enfermedad metastásica, debido a tasa inaceptable (~10%) de falsos positivos en laboratorios locales. 1
• MSI-H se define como inestabilidad en ≥2 de los 5 marcadores microsatélites del panel recomendado por NCI. 8

Tumores Ginecológicos

• En cáncer endometrial, la IHQ puede tener sensibilidad reducida; considerar confirmación molecular. 1
• Para cáncer de ovario, pembrolizumab está aprobado para tumores con dMMR/MSI-H después de ≥3 líneas de quimioterapia. 1

Otros Tumores Sólidos

• La detección debe realizarse en todos los pacientes con tumores sólidos avanzados con alta incidencia de MSI/dMMR (Grado A). 1
• Los pacientes con tumores avanzados con baja incidencia de MSI/dMMR deben considerarse para detección (Grado B). 1

Momento Óptimo para la Detección

La detección de MSI/MMR debe realizarse antes o durante el tratamiento estándar de tumores sólidos avanzados (irresecables o metastásicos) (Nivel de Evidencia V, Grado A, 100% de acuerdo). 1

• Idealmente, realizar la detección al momento del diagnóstico cuando puede haber solo una oportunidad de biopsia. 1
• Utilizar bloques de tejido fijado en formalina e incluido en parafina (FFPE) de especímenes quirúrgicos. 1
• Es deseable usar especímenes que no hayan sido expuestos a cisplatino o radioterapia para evitar pérdida artefactual de expresión de proteínas MMR. 1

Trampas Comunes a Evitar

1. No confiar únicamente en IHQ en tumores no colorrectales: La sensibilidad de PCR convencional es menor en cáncer endometrial y prostático. 1

2. No ignorar fenotipos dMMR no clásicos: El dMMR clásico tiene ~60% de correlación con MSI-H, mientras que el dMMR no clásico tiene correlación mucho menor (<10% para dMMR inusual). 2

3. No usar tejido post-tratamiento para IHQ: La expresión de MLH1/MSH6 puede perderse después de cisplatino y MSH6 después de radioterapia. 1

4. No retrasar la detección molecular: La detección integral debe obtenerse al diagnóstico para guiar tanto la terapia combinada de primera línea como las opciones de tratamiento subsecuentes. 5

5. No asumir equivalencia entre MSI y dMMR: Existe discordancia del 19-60% entre metodologías, independiente del tipo de tumor. 2

Posicionamiento en el Algoritmo de Tratamiento

Se recomienda inmunoterapia para pacientes con MSI/dMMR durante el curso de su terapia cuando no existen otras opciones de tratamiento satisfactorias, dependiendo del contexto clínico (Nivel de Evidencia III, Grado A, 100% de acuerdo). 1

• Pembrolizumab y nivolumab pueden considerarse para tratamiento de segunda línea o posterior en pacientes con tumores sólidos MSI/dMMR. 1
• En cáncer colorrectal MSI-H, pembrolizumab en primera línea ha reemplazado a la quimioterapia como tratamiento estándar. 6, 3