What is the recommended treatment regimen for cryptococcosis in adults, including induction, consolidation, and maintenance phases for HIV‑positive or otherwise immunosuppressed patients?

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Tratamento da Criptococose

Para pacientes adultos com criptococose, o tratamento deve seguir um esquema trifásico: indução com anfotericina B (0,7-1,0 mg/kg/dia IV) mais flucitosina (100 mg/kg/dia oral dividida em 4 doses) por no mínimo 2 semanas, seguido de consolidação com fluconazol (400 mg/dia) por 8 semanas, e manutenção com fluconazol (200 mg/dia) por 6-12 meses. 1, 2

Fase de Indução (≥ 2 semanas)

Regime Preferencial

  • Anfotericina B desoxicolato 0,7-1,0 mg/kg/dia IV combinada com flucitosina 100 mg/kg/dia oral (dividida em 4 doses) por no mínimo 2 semanas 1, 2
  • Esta combinação proporciona esterilização mais rápida do líquor e melhora a sobrevida comparada à monoterapia 1, 2
  • A flucitosina é essencial porque previne o desenvolvimento rápido de resistência quando anfotericina B é usada sozinha 2

Formulações Lipídicas (para pacientes com disfunção renal)

  • Anfotericina B lipossomal 3-4 mg/kg/dia IV ou anfotericina B complexo lipídico 5 mg/kg/dia IV mais flucitosina 100 mg/kg/dia 1, 2
  • Estas formulações reduzem significativamente a nefrotoxicidade, crítico para transplantados que já recebem imunossupressores nefrotóxicos 2
  • Doses de até 6 mg/kg/dia de anfotericina B lipossomal demonstraram melhor desfecho em estudos 1

Duração da Indução

  • Estender para 4-6 semanas se: 1, 2
    • Cultura de líquor permanece positiva após 2 semanas
    • Complicações neurológicas se desenvolvem
    • Flucitosina não pode ser tolerada (usar anfotericina B em monoterapia pelo período prolongado)

Regimes Alternativos (em ordem decrescente de preferência)

  1. Anfotericina B (qualquer formulação) por 4-6 semanas em monoterapia 1
  2. Anfotericina B desoxicolato (0,7 mg/kg/dia) mais fluconazol (800 mg/dia) por 2 semanas, seguido de fluconazol (800 mg/dia) por 8 semanas 1
  3. Fluconazol (≥800 mg/dia, preferencialmente 1200 mg/dia) mais flucitosina (100 mg/kg/dia) por 6 semanas 1
  4. Fluconazol (800-2000 mg/dia, encorajado ≥1200 mg/dia) em monoterapia por 10-12 semanas - apenas quando anfotericina B não pode ser usada 1

Fase de Consolidação (8 semanas)

  • Fluconazol 400 mg/dia oral por 8 semanas após completar a indução com sucesso 1, 2
  • Iniciar somente após melhora clínica substancial e cultura de líquor negativa na punção lombar de controle 1, 2
  • Para criptococomas cerebrais, considerar fluconazol 400-800 mg/dia por período mais prolongado 1

Fase de Manutenção (≥ 6-12 meses)

Pacientes HIV-Positivos

  • Fluconazol 200 mg/dia oral por no mínimo 1 ano 1, 2
  • Continuar até que: 2
    • CD4+ ≥100 células/µL por ≥3 meses E
    • Carga viral indetectável em TARV E
    • Duração mínima total de antifúngico de 1 ano
  • Timing da TARV: iniciar 2-10 semanas após início do antifúngico para reduzir risco de síndrome inflamatória de reconstituição imune (IRIS) 3, 2

Pacientes HIV-Negativos Imunocomprometidos

  • Fluconazol 200-400 mg/dia oral por 6-12 meses 1, 2
  • Transplantados e outros imunossuprimidos podem necessitar terapia supressiva prolongada dependendo do status imunológico 1, 2

Manejo da Pressão Intracraniana Elevada

A pressão intracraniana elevada é determinante crítico do desfecho e requer manejo agressivo. 2

Protocolo Obrigatório

  • Medir pressão de abertura em toda punção lombar inicial 3, 2
  • Pressão >25 cm H₂O é considerada elevada 2
  • Se pressão >25 cm H₂O com sintomas: 2
    • Realizar punção lombar terapêutica para reduzir pressão em ≥50% ou até ≤20 cm H₂O
    • Repetir diariamente até pressões e sintomas estabilizarem por 1-2 dias
    • Se elevação persistir apesar de punções diárias, considerar drenagem lombar percutânea temporária ou ventriculostomia

Armadilhas Comuns

  • Nunca usar acetazolamida ou manitol como substitutos para punções lombares terapêuticas - estes não são eficazes 2
  • Evitar corticosteroides na criptococose meníngea, exceto para: 1, 2
    • Criptococomas com efeito de massa e edema perilesional (prednisona 0,5-1,0 mg/kg/dia por 2-6 semanas com desmame gradual)
    • SDRA no contexto de IRIS

Monitoramento Durante o Tratamento

Toxicidade de Anfotericina B

  • Monitorar função renal, eletrólitos e hemograma completo 3
  • Efeitos adversos incluem náusea, vômitos, calafrios, febre e nefrotoxicidade 1

Toxicidade de Flucitosina

  • Verificar níveis séricos de pico (alvo <75 µg/mL) para prevenir toxicidade medular 3
  • Ajustar dose em insuficiência renal 1, 2

Avaliação de Resposta

  • Punção lombar de controle após 2 semanas de indução é obrigatória 1, 3
  • Cultura de líquor negativa após 2 semanas correlaciona-se com desfecho favorável 1

Situações Especiais

Criptococomas Cerebrais

  • Indução com anfotericina B (qualquer formulação) mais flucitosina por no mínimo 6 semanas 1
  • Consolidação e manutenção com fluconazol 400-800 mg/dia por 6-18 meses 1
  • Cirurgia (ressecção aberta ou estereotáxica) para lesões ≥3 cm acessíveis com efeito de massa 1

Doença Pulmonar Isolada em HIV-Positivos

  • Fluconazol 200-400 mg/dia, mas sempre realizar punção lombar para excluir envolvimento do SNC 1
  • Mesmo doença aparentemente localizada requer terapia vitalícia em HIV até reconstituição imune 1

Transplantados de Órgãos Sólidos

  • Preferir formulações lipídicas de anfotericina B devido a imunossupressores nefrotóxicos concomitantes 3, 2
  • Reduzir prednisona (ou equivalente) para ≤10 mg/dia se possível 1

Falha Terapêutica

  • Definida como falta de melhora clínica após 2 semanas ou recidiva após resposta inicial 3
  • Reiniciar ou trocar para terapia baseada em anfotericina B 3
  • Considerar doses mais altas de anfotericina B lipossomal (4-6 mg/kg/dia) e testar CIM para resistência a azólicos 3

Avaliação Inicial Mandatória

Antes de iniciar tratamento, todo paciente com criptococose disseminada deve ter: 3

  • Punção lombar para excluir envolvimento do SNC, mesmo se neurologicamente assintomático (Cryptococcus tem forte tropismo pelo SNC)
  • Hemoculturas e antígeno criptocócico sérico
  • Imagem de tórax para avaliar envolvimento pulmonar
  • Triagem para HIV 2

Medidas de Desempenho

  • Todo paciente deve receber um polieno (qualquer formulação de anfotericina B) durante indução quando disponível 2
  • Identificação, tratamento e monitoramento contínuo de pressão intracraniana elevada sintomática são obrigatórios 2
  • Todos com criptococose disseminada ou meningoencefalite devem ser testados para HIV 2

References

1
Guideline

Guideline Directed Topic Overview

Dr.Oracle Medical Advisory Board & Editors, 2025

2
Guideline

Management of Cryptococcal Meningitis in Immunocompromised Patients

Praxis Medical Insights: Practical Summaries of Clinical Guidelines, 2026

3
Guideline

Treatment of Disseminated Cryptococcosis

Praxis Medical Insights: Practical Summaries of Clinical Guidelines, 2025

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