What is the recommended treatment regimen for an adult HIV‑positive patient with confirmed cryptococcal meningitis?

Esquema de Tratamento para Paciente com HIV e Criptococose Meníngea

Fase de Indução (Primeiras 2 Semanas)

O tratamento preferencial consiste em anfotericina B desoxicolato 0,7-1,0 mg/kg/dia IV combinada com flucitosina 100 mg/kg/dia VO (dividida em 4 doses) por 14 dias. 1, 2

• Esta combinação esteriliza o líquor em 60-90% dos pacientes dentro de 2 semanas 1, 2
• A adição de flucitosina não melhora a sobrevida imediata, mas reduz significativamente o risco de recidiva 1, 2
• Evidência mais recente (2022) demonstra que uma dose única de anfotericina B lipossomal 10 mg/kg no dia 1 combinada com flucitosina 100 mg/kg/dia e fluconazol 1200 mg/dia por 14 dias é não-inferior ao tratamento padrão e apresenta menos eventos adversos 3

Regimes Alternativos de Indução (em ordem de preferência):

• Anfotericina B lipossomal 3-4 mg/kg/dia IV ou complexo lipídico de anfotericina B 5 mg/kg/dia IV por pelo menos 2 semanas - indicado para pacientes com disfunção renal ou predispostos a ela 1
• Anfotericina B desoxicolato 0,7 mg/kg/dia IV mais fluconazol 800 mg/dia VO por 2 semanas 1
• Estudo africano de 2018 demonstrou que 1 semana de anfotericina B 1 mg/kg/dia com flucitosina apresentou a menor mortalidade em 10 semanas (24,2%) 4

Fase de Consolidação (8-10 Semanas)

Após completar 2 semanas de indução bem-sucedida: fluconazol 400-800 mg/dia VO por 8-10 semanas ou até que as culturas do líquor estejam estéreis. 1, 2

• Itraconazol 400 mg/dia é alternativa inferior ao fluconazol, com menor qualidade de evidência (C-I) 1, 5
• Nunca use voriconazol para consolidação ou manutenção da criptococose meníngea - não há evidência de eficácia 5

Terapia Supressiva (Manutenção de Longo Prazo)

Após completar a consolidação: fluconazol 200 mg/dia VO indefinidamente até que o paciente tenha CD4 >100-200 células/µL sustentado com terapia antirretroviral eficaz. 1, 2

• Considere descontinuar a terapia supressiva durante TARV em pacientes com CD4 >100 células/µL e carga viral indetectável ou muito baixa sustentada por ≥3 meses (mínimo de 12 meses de terapia antifúngica) 1
• Considere reinstituir a terapia de manutenção se o CD4 diminuir para <100 células/µL 1

Manejo da Pressão Intracraniana Elevada (CRÍTICO)

A medição da pressão de abertura é obrigatória em toda punção lombar inicial (paciente em decúbito lateral). 2

• Pressão elevada (>25 cm H₂O) ocorre em até 75% dos pacientes e está associada a 93% das mortes nas primeiras 2 semanas 1, 6, 2
• A intervenção principal para reduzir a pressão intracraniana sintomática elevada são punções lombares repetidas diariamente 1, 6
• Considere derivação liquórica se as punções lombares diárias não forem mais toleradas ou se os sinais e sintomas de edema cerebral não estiverem sendo aliviados 1, 6
• Não há papel para acetazolamida na redução da pressão intracraniana 1

Início da Terapia Antirretroviral (TARV)

Inicie a TARV 2-10 semanas após o início do tratamento antifúngico inicial. 1

• Para doença grave ou pressão intracraniana elevada, retarde o início da TARV por 4-5 semanas para permitir controle da pressão e redução da carga fúngica antes da reconstituição imune 6
• Aproximadamente 30% dos pacientes HIV-positivos com criptococose meníngea desenvolvem SIRI após início da TARV 6

Manejo da SIRI (Síndrome Inflamatória de Reconstituição Imune)

Mantenha tanto a TARV quanto a terapia antifúngica sem interrupção quando a SIRI se desenvolver. 6

• Interromper a TARV não traz benefício e pode piorar os resultados a longo prazo 6
• Use corticosteroides de curta duração apenas para SIRI gravemente sintomática 6
• Maneje agressivamente a pressão intracraniana elevada com punções lombares diárias quando presente 6

Monitoramento

• Punções lombares seriadas são necessárias para documentar esterilização do líquor, independentemente do regime escolhido 5
• Monitore pressão de abertura em cada punção lombar 5, 6
• Pacientes tratados com anfotericina B devem ser monitorados para nefrotoxicidade dose-dependente e distúrbios eletrolíticos (especialmente potássio e magnésio) 1, 5
• Se usar flucitosina em pacientes azotêmicos, monitore níveis séricos para prevenir supressão medular; níveis de pico (2 horas após dose oral) devem ser <100 mg/mL 1
• Se usar itraconazol, monitore níveis séricos e ajuste para faixa terapêutica 5

Armadilhas Comuns a Evitar

• Não confie em títulos de antígeno criptocócico para guiar decisões de tratamento - resposta clínica e microbiológica (culturas do líquor) são o que importa 1, 5
• Nunca use fluconazol como monoterapia inicial, mesmo em pacientes de "baixo risco" - estudos piloto mostraram resultados insatisfatórios 1, 2
• Não subtrate a fase de consolidação, pois terapia de consolidação inadequada está associada a recidiva 5
• Falha terapêutica é definida como deterioração clínica apesar de terapia apropriada, falta de melhora após 2 semanas, ou recidiva após resposta inicial - realize nova punção lombar 1