Síndrome de Doose (Epilepsia Mioclónica-Atónica)
El síndrome de Doose, oficialmente denominado epilepsia con crisis mioclónicas-atónicas (EMAS), es una encefalopatía epiléptica generalizada genética de inicio en la infancia caracterizada por crisis de caída (drop attacks) causadas por crisis mioclónicas-atónicas, atónicas o mioclónicas-flexoras, que ocurren en niños con desarrollo previo normal entre los 2-5 años de edad. 1, 2
Características Clínicas Fundamentales
Criterios Diagnósticos Actualizados
Los criterios diagnósticos esenciales incluyen 2:
- Desarrollo y cognición normales antes del inicio de la epilepsia (aunque 2% pueden tener retraso global del desarrollo al inicio) 3, 2
- Edad de inicio de las crisis mioclónicas-atónicas entre 2-5 años (rango amplio: 6 meses a 6-8 años, con pico a los 2-4 años) 4, 2
- Presencia obligatoria de crisis mioclónicas-atónicas, atónicas o mioclónicas-flexoras que causan caídas súbitas (drop attacks) 2
- Descargas generalizadas de punta-onda a 2-3 Hz en el EEG sin descargas focales persistentes 2
- Exclusión de otros síndromes epilépticos mioclónicos, particularmente espasmos epilépticos y síndrome de Lennox-Gastaut 2
Tipos de Crisis Observadas
El espectro de crisis incluye 3, 4:
- Crisis mioclónicas-atónicas: 91.7% de los pacientes 4
- Crisis tónico-vibratorias: 73.4% 4
- Crisis tónico-clónicas generalizadas: 60% 3
- Crisis de ausencia: 50% 4
- Crisis mioclónicas sin atonía post-mioclónica: 42% 4
- Estado epiléptico no convulsivo: 21.7% 4
Un inicio "tormentoso" (stormy onset) con múltiples tipos de crisis ocurre en 43.3% de los pacientes, aunque esto no predice necesariamente peor pronóstico 4.
Hallazgos Electroencefalográficos
Patrón Evolutivo del EEG
Al inicio 3:
- 28% tienen EEG normal
- 20% muestran enlentecimiento del ritmo de base
- 69% presentan descargas epileptiformes o crisis
En EEGs subsecuentes 3:
- 62% desarrollan enlentecimiento
- 90% muestran descargas o crisis
Base Genética
El síndrome de Doose debe considerarse una epilepsia generalizada genética, con evidencia creciente de heterogeneidad genética 2, 5:
- 38.5% de los pacientes tienen variantes patogénicas identificables mediante secuenciación de nueva generación 4
- Genes identificados incluyen: KMT2E, POGZ, SHANK3, YWHAG (genes novedosos), además de otros previamente reportados 4
- La secuenciación del exoma completo tiene mayor rendimiento diagnóstico que los paneles de genes 4
- Se ha confirmado la distinción genética del síndrome GEFS+ mediante la exclusión de mutaciones SCN1A en casos de MAE no-GEFS+ 5
Estrategias de Tratamiento
Fármacos Antiepilépticos Convencionales
La respuesta a los primeros tres fármacos antiepilépticos es limitada 3:
- Valproato: 31% de respuesta (>50% reducción de crisis) 3
- Levetiracetam: 17% de respuesta 3
- Otros antiepilépticos combinados: 26% de respuesta 3
Los fármacos más efectivos reportados son valproato, etosuximida, benzodiazepinas y fenobarbital en diferentes combinaciones, mientras que los antiepilépticos más nuevos no ofrecen beneficio adicional 4.
Terapia Dietética: Tratamiento de Primera Línea
La terapia dietética (dieta cetogénica) es por mucho el tratamiento más efectivo y debe utilizarse tempranamente en el curso del tratamiento 3:
- 79% de respuesta a la dieta cetogénica, significativamente mayor que los primeros tres fármacos antiepilépticos (P = 0.005) 3
- Utilizada como segunda o tercera terapia en 19%, pero eventualmente en 57% de los pacientes 3
- La falta de respuesta a la terapia dietética se asocia con falla para lograr libertad de crisis (P = 0.005) 3
Pronóstico y Factores Predictivos
Resultados de Crisis
- 61.7% logran libertad de crisis después de un promedio de 5.1 años 4
- 38.3% presentan farmacorresistencia 4, 3
- 57% alcanzan libertad de crisis en el seguimiento a largo plazo 3
Resultados Cognitivos
- 58.3% desarrollan discapacidad intelectual 4
- 47% tienen desarrollo normal al final del seguimiento 3
- 12% tienen retrasos en un solo dominio 3
Indicadores Pronósticos Clave
El retraso global del desarrollo al inicio de la epilepsia es el predictor más importante 3, 4:
- Asociado con farmacorresistencia (P = 0.004) 4
- Asociado con discapacidad intelectual (P = 0.003) 4
- Presente en 2% al inicio pero aumenta a 49% durante el curso de la enfermedad 3
Otros factores de mal pronóstico incluyen:
- Crisis registradas en EEGs subsecuentes (P = 0.027) 4
- Falta de respuesta a terapia dietética (P = 0.005) 3
- Falta de lograr libertad de crisis se asocia con desarrollo anormal (P < 0.001) 3
Importante: El inicio "tormentoso" NO predice peor pronóstico 4.
Comorbilidades
El trastorno por déficit de atención e hiperactividad es la comorbilidad más común, presente en 40% de los pacientes 4.
Mortalidad
La tasa de mortalidad reportada es de 1.80 por 1000 personas-año 4.
Consideraciones Prácticas
La evaluación neurodevelopmental global temprana al inicio clínico tiene valor pronóstico crítico y debe realizarse de manera expedita 4. La secuenciación del exoma completo debe priorizarse para diagnóstico temprano y asesoramiento genético 4. Dado que la terapia dietética es el tratamiento más efectivo, debe considerarse tempranamente en el algoritmo terapéutico en lugar de esperar múltiples fallas de fármacos antiepilépticos 3.