In a 35-year-old woman with markedly elevated platelet count, mild splenomegaly, an ovarian cyst, and uterine fibroids, what is the most likely diagnosis?

Kemungkinan Diagnosis: Essential Thrombocythemia (Trombositemia Esensial)

Diagnosis yang paling mungkin pada pasien wanita 35 tahun dengan trombosit 3.580.000/µL (3.580 × 10⁹/L), splenomegali ringan, kista ovarii, dan mioma uteri adalah essential thrombocythemia (ET), suatu neoplasma mieloproliferatif kronik. 1

Dasar Diagnosis Essential Thrombocythemia

Kriteria WHO 2016 untuk ET

Diagnosis ET memerlukan semua empat kriteria mayor berikut 1:

1. Jumlah trombosit ≥ 450 × 10⁹/L — Pasien ini dengan trombosit 3.580 × 10⁹/L sangat memenuhi ambang batas ini 1

2. Biopsi sumsum tulang menunjukkan proliferasi megakariosit yang membesar dan matur tanpa pergeseran kiri granulopoiesis atau eritropoiesis yang signifikan 1

3. Eksklusi neoplasma mieloid lain (leukemia mieloid kronik, polisitemia vera, mielofibrosis primer, sindrom mielodisplastik) 1

4. Adanya penanda klonal (mutasi JAK2, CALR, atau MPL) ATAU bukti abnormalitas klonal lain ATAU tidak ada penyebab reaktif 1

Splenomegali sebagai Penanda ET

• Splenomegali ringan sering ditemukan pada ET dan merupakan salah satu tanda yang membedakan trombositosis primer (klonal) dari trombositosis sekunder (reaktif) 2
• Keberadaan splenomegali bersama dengan trombositosis ekstrem mengarahkan diagnosis ke gangguan neoplastik sumsum tulang 2

Evaluasi Mutasi Driver pada Pasien JAK2-Negatif

Karena pasien ini kemungkinan belum diketahui status mutasinya, algoritma berikut harus diikuti 1:

Langkah 1: Tes Mutasi CALR dan MPL

• Mutasi CALR ditemukan pada 25-30% pasien ET yang tidak memiliki mutasi JAK2, menjadikan CALR sebagai driver paling umum pada ET JAK2-negatif 1
• Mutasi MPL (W515L/K) menyumbang sekitar 3-5% kasus ET dan harus dites ketika tes CALR negatif 1
• Sekitar 10-15% pasien ET adalah "triple-negative" (JAK2, CALR, MPL semuanya negatif) tetapi masih memenuhi kriteria diagnostik WHO berdasarkan morfologi sumsum tulang dan eksklusi penyebab reaktif 1

Langkah 2: Pemeriksaan Darah Lengkap dengan Diferensial

• Mendeteksi leukositosis (menunjukkan gangguan mieloproliferatif) atau anemia (menunjukkan MDS atau penyebab reaktif) 1
• Evaluasi ukuran/bentuk trombosit dan eksklusi pergeseran kiri granulopoiesis 1

Langkah 3: Pemeriksaan Status Besi

• Defisiensi besi adalah penyebab reversibel umum trombositosis reaktif; pemeriksaan besi (feritin, besi serum, TIBC, saturasi transferin) diperlukan untuk mengeksklusinya 1

Langkah 4: Penanda Inflamasi

• Periksa CRP dan LED untuk menyaring penyakit inflamasi yang mendasari 1

Langkah 5: Biopsi Sumsum Tulang (jika tes awal non-diagnostik)

• Membedakan ET dari pre-PMF (pre-fibrotic primary myelofibrosis) dan mengonfirmasi proliferasi megakariosit klonal versus perubahan reaktif 1

Eksklusi Penyebab Trombositosis Sekunder (Reaktif)

Meskipun trombositosis reaktif lebih umum (87,7% dari semua kasus trombositosis), beberapa fitur pada pasien ini mengarah ke ET 3:

Penyebab Reaktif yang Harus Dieksklusi:

• Cedera jaringan (pembedahan, trauma, luka bakar, nekrosis) — menyumbang 32,2% trombositosis sekunder 1, 3
• Infeksi (bakteri, virus, atau jamur) 1, 3
• Gangguan inflamasi kronik (penyakit radang usus, artritis reumatoid, vaskulitis) 1, 3
• Defisiensi besi 1, 3
• Keganasan (tumor solid atau limfoma) 1, 3
• Pasca-splenektomi atau hiposplenisme fungsional 1, 3

Mengapa Pasien Ini Kemungkinan Bukan Reaktif:

• Trombositosis primer secara signifikan terkait dengan jumlah trombosit yang lebih tinggi — pasien ini memiliki trombosit 3.580 × 10⁹/L, yang sangat tinggi dan lebih konsisten dengan ET 3
• Trombositosis primer terkait dengan peningkatan insidensi komplikasi tromboemboli arteri dan vena 3
• Trombositosis sekunder biasanya menunjukkan morfologi sumsum tulang normal tanpa pengelompokan atau atipia megakariosit 1
• Resolusi elevasi trombosit setelah pengobatan kondisi yang mendasari mengonfirmasi etiologi reaktif — jika trombositosis persisten tanpa penyebab jelas, ini mendukung ET 1

Pertimbangan Khusus: Kista Ovarii dan Mioma Uteri

Hubungan dengan Keganasan Ginekologi

• Trombositosis dan trombositemia preoperatif pada keganasan ginekologi berkorelasi dengan prognosis dan terkait dengan survival yang buruk 4
• Namun, pada pasien ini dengan trombosit yang sangat tinggi (3.580 × 10⁹/L), ET sebagai neoplasma mieloproliferatif primer lebih mungkin daripada trombositosis paraneoplastik sekunder 4, 3

Implikasi untuk Wanita Usia Reproduksi

• ET adalah MPN paling umum pada wanita usia subur 5, 6
• Pasien dengan ET memiliki tingkat komplikasi obstetrik yang secara signifikan lebih tinggi, termasuk keguguran (komplikasi paling sering), persalinan prematur, dan restriksi pertumbuhan intrauterin 6
• Keguguran dan komplikasi obstetrik pada wanita hamil dengan ET secara signifikan lebih tinggi daripada kelompok kontrol 6
• Pasien dengan ET dengan komplikasi obstetrik atau keguguran lebih sering memiliki jumlah trombosit >1.000 × 10³/μL 6

Neoplasma Mieloproliferatif Lain yang Harus Dieksklusi

Pre-fibrotic Primary Myelofibrosis (pre-PMF)

• Pre-PMF dapat muncul dengan trombositosis dan mutasi JAK2 negatif tetapi menunjukkan temuan sumsum tulang yang khas berupa pengelompokan megakariosit yang ekstensif dan atipia 1

Polycythemia Vera (PV)

• PV disingkirkan ketika hemoglobin/hematokrit normal 1
• Pasien ini tidak disebutkan memiliki peningkatan hemoglobin/hematokrit, sehingga PV kurang mungkin

Myelodysplastic Syndrome dengan Ring Sideroblasts dan Trombositosis (MDS-RS-T)

• MDS-RS-T ditandai dengan jumlah trombosit ≥ 450 × 10⁹/L, ≥ 15% ring sideroblast, dan mutasi SF3B1 yang sering bersama dengan mutasi JAK2 atau MPL 1

Stratifikasi Risiko dan Rekomendasi Terapi untuk ET yang Dikonfirmasi

Risiko Trombotik

• Trombositosis primer (klonal) membawa risiko trombotik yang jauh lebih tinggi daripada trombositosis reaktif, bahkan pada jumlah trombosit yang sebanding 1, 3

Kategori Risiko Tinggi ET

• Usia > 60 tahun ATAU trombosis sebelumnya 1
• Pasien ini berusia 35 tahun tanpa riwayat trombosis yang disebutkan, sehingga kemungkinan risiko rendah

Terapi untuk ET Risiko Tinggi

• Terapi sitoreduktif, paling umum hydroxyurea 1

Terapi untuk ET Risiko Rendah

• Aspirin dosis rendah saja atau observasi, tergantung pada risiko perdarahan 1
• ET dengan mutasi CALR memiliki risiko trombotik lebih rendah daripada ET dengan mutasi JAK2, mempengaruhi keputusan untuk menggunakan aspirin 1

Peringatan Penting tentang Aspirin

• Ketika jumlah trombosit melebihi 1.500 × 10⁹/L, aspirin harus ditahan karena acquired von Willebrand syndrome meningkatkan risiko perdarahan 1
• Jumlah trombosit pasien ini sebesar 3.580 × 10⁹/L MELEBIHI ambang batas 1.500 × 10⁹/L, sehingga aspirin TIDAK boleh diberikan sampai jumlah trombosit turun 1, 7

Manajemen Kehamilan pada ET (Pertimbangan Masa Depan)

Mengingat usia reproduksi pasien dan adanya kista ovarii serta mioma uteri, perencanaan kehamilan masa depan penting 5, 8:

Kriteria "Risiko Tinggi" untuk Kehamilan pada MPN

• Peningkatan trombosit yang berkelanjutan naik di atas 1.500 × 10⁹/L 5
• Trombosis vena atau arteri sebelumnya 5
• Perdarahan sebelumnya yang dikaitkan dengan MPN 5
• Komplikasi kehamilan sebelumnya (kematian janin ≥10 minggu, persalinan prematur <34 minggu karena preeklampsia berat atau insufisiensi plasenta, ≥3 keguguran berturut-turut <10 minggu, restriksi pertumbuhan intrauterin) 5

Manajemen Kehamilan

• Manajemen penyakit harus dioptimalkan sebelum konsepsi 5
• Hydroxyurea dan anagrelide harus dihentikan dengan periode wash-out yang memadai 5
• Jika terapi sitoreduktif diperlukan, interferon harus dipertimbangkan 5
• Semua wanita harus menerima aspirin dosis rendah sepanjang kehamilan kecuali kontraindikasi 5
• Untuk kehamilan risiko tinggi, terapi tambahan termasuk terapi sitoreduktif dengan interferon dan low molecular weight heparin (LMWH) dapat dipertimbangkan 5

Peringatan Klinis Penting

• Jangan memberikan aspirin pada pasien ini sampai jumlah trombosit turun di bawah 1.000 × 10⁹/L karena risiko perdarahan dari acquired von Willebrand syndrome 1, 7
• Terapi sitoreduktif segera (hydroxyurea atau interferon-α) diperlukan untuk menurunkan jumlah trombosit ekstrem ini 7
• Rujuk ke hematologi untuk konfirmasi diagnosis dengan tes mutasi (CALR, MPL) dan kemungkinan biopsi sumsum tulang 1, 8
• Evaluasi kista ovarii dan mioma uteri untuk mengeksklusi keganasan yang dapat menyebabkan trombositosis paraneoplastik, meskipun jumlah trombosit yang sangat tinggi ini lebih konsisten dengan ET 4