What are the recommended treatment options for myelodysplastic syndrome (MDS) based on risk category?

Terapi MDS Berdasarkan Kategori Risiko

Terapi MDS harus dipilih berdasarkan stratifikasi risiko menggunakan IPSS-R, dengan transplantasi stem sel allogenik untuk pasien risiko tinggi yang eligible, hypomethylating agents (azacitidine/decitabine) untuk risiko tinggi yang tidak dapat transplantasi, dan terapi suportif dengan erythropoiesis-stimulating agents atau lenalidomide untuk risiko rendah. 1

MDS Risiko Tinggi (IPSS-R High/Very High Risk)

Pasien Eligible untuk Transplantasi (≤70 tahun dengan donor)

• Transplantasi stem sel allogenik (allo-SCT) adalah satu-satunya terapi kuratif dan harus dipertimbangkan untuk semua pasien risiko tinggi usia <70 tahun tanpa komorbiditas mayor yang memiliki donor 1
• Reduksi blast count sebelum allo-SCT dengan kemoterapi intensif atau HMA dapat dipertimbangkan ketika blast sumsum tulang ≥10%, terutama untuk non-myeloablative allo-SCT 1
• Kemoterapi intensif tipe AML dapat dipertimbangkan untuk pasien fit (umumnya <70 tahun) dengan sitogenetik favorable dan blast >10%, sebagai bridge ke allo-SCT 1

Pasien Tidak Eligible untuk Transplantasi

• Azacitidine adalah terapi standar untuk pasien risiko tinggi tanpa komorbiditas mayor yang tidak segera eligible untuk allo-SCT 1
• Dosis azacitidine: 75 mg/m²/hari subkutan selama 7 hari berturut-turut setiap 28 hari, minimal 6 siklus direkomendasikan karena respons sering terjadi setelah beberapa siklus 1
• Regimen "5-2-2" sering lebih mudah diterapkan dan dianggap acceptable 1
• Decitabine atau oral decitabine-cedazuridine dapat menjadi substitusi untuk decitabine intravena pada pasien IPSS Intermediate-1 ke atas 1

Terapi Tambahan untuk Mutasi Spesifik

• Ivosidenib atau olutasidenib ditambahkan sebagai opsi kategori 2B untuk MDS dengan mutasi IDH1 1
• Reevaluasi dengan bone marrow dan/atau molecular testing direkomendasikan jika terjadi progresi penyakit, tidak ada respons setelah terapi awal, atau relaps 1

Pasien Sangat Frail

• Terapi suportif: transfusi RBC, antibiotik, dan perawatan simptomatik 1
• Jika gagal atau relaps, pertimbangkan clinical trial atau terapi simptomatik 1

MDS Risiko Rendah (IPSS-R Low/Very Low Risk)

Anemia Simptomatik

Pasien TANPA del(5q)

• Erythropoiesis-stimulating agents (ESA) seperti EPO alpha adalah pilihan lini pertama untuk anemia pada risiko rendah tanpa del(5q) 1
• Dosis: EPO 30,000-80,000 unit/minggu atau darbepoetin 150-300 mcg/minggu 1
• Tingkat respons 40-60% ketika EPO baseline rendah (<200-500 U/L) dan kebutuhan transfusi minimal 1
• Respons terjadi dalam 8-12 minggu dengan durasi median 20-24 bulan 1
• Efikasi ESA dapat ditingkatkan dengan penambahan G-CSF 1

Pasien DENGAN del(5q)

• Lenalidomide adalah terapi paling efektif untuk anemia transfusion-dependent pada risiko rendah dengan del(5q) 1
• Dosis awal: 10 mg/hari selama 3 minggu setiap 4 minggu 1
• Tingkat respons 60-65% dengan durasi median RBC transfusion independence 2-2.5 tahun 1
• Respons sitogenetik dicapai pada 50-75% pasien (termasuk 30-45% complete cytogenetic response) 1
• Catatan penting: Mutasi TP53 (ditemukan pada ~20% risiko rendah dengan del(5q)) memberikan resistensi terhadap lenalidomide dan risiko lebih tinggi untuk progresi AML 1

Stratifikasi Berdasarkan Serum EPO dan del(5q)

• Del(5q) dengan sEPO >500 mU/mL: Lenalidomide adalah pilihan kategori 1 preferred 1
• Del(5q) dengan sEPO ≤500 mU/mL: Lenalidomide adalah preferred regimen, EPO alfa dan darbepoetin alfa adalah regimen alternatif 1
• Tanpa del(5q): ESA adalah lini pertama 1

Terapi Lini Kedua Setelah Kegagalan ESA

MDS dengan Ring Sideroblasts

• Luspatercept direkomendasikan untuk MDS-RS yang transfusion-dependent setelah kegagalan ESA 1

Opsi Lain Setelah Kegagalan ESA

• Antithymocyte globulin (ATG) ± cyclosporine memiliki efikasi pada kohort pasien muda spesifik dengan risiko rendah 1
• Pasien yang umumnya ≤60 tahun dengan ≤5% blast sumsum tulang, atau dengan marrow hiposelular, PNH clone positivity, atau STAT3-mutant cytotoxic T-cell clones 1
• Lenalidomide + ESA dapat dipertimbangkan 1
• HMA dapat dipertimbangkan meskipun tidak disetujui di Eropa untuk indikasi ini 1

Imetelstat sebagai Opsi Baru

• Imetelstat ditambahkan sebagai opsi terapi dalam berbagai setting untuk risiko rendah 1
• Dosis awal: 7.1 mg/kg intravena bulanan, dengan potensi penurunan dosis karena trombositopenia dan neutropenia transien yang sering terjadi 1
• Platelet dan neutrofil awal harus ≥75,000 dan ≥1,500 1

Trombositopenia Simptomatik

• Antibiotik spektrum luas jika demam 1
• G-CSF jangka pendek dapat berguna pada pasien neutropenik dengan infeksi berat 1
• ATG jika memiliki fitur favorable 1
• Azacitidine jika disetujui 1
• Thrombopoietin receptor agonists (romiplostim, eltrombopag) memiliki efikasi pada trombositopenia berat tetapi tidak disetujui untuk MDS dan hanya boleh digunakan pada pasien dengan blast sumsum tulang <5% 1
• Untuk trombositopenia klinis relevan, eltrombopag saja dapat dipertimbangkan 1

Neutropenia Simptomatik

• Antibiotik spektrum luas onset cepat adalah mandatory jika demam atau gejala infeksi 1
• G-CSF jangka pendek selama infeksi berat dapat berguna 1
• Profilaksis antibiotik dan/atau G-CSF tidak direkomendasikan untuk neutropenia 1

Terapi Suportif untuk Semua Kategori Risiko

Transfusi Darah Merah

• Transfusi RBC pada threshold hemoglobin yang cukup tinggi direkomendasikan (minimal 8 g/dL, dan 9-10 g/dL pada kasus dengan komorbiditas atau toleransi fungsional buruk) 1
• Jumlah konsentrat RBC yang cukup harus ditransfusikan setiap kali (selama 2-3 hari jika diperlukan) untuk meningkatkan hemoglobin di atas 10 g/dL 1

Khelasi Besi

• Khelasi besi sangat direkomendasikan pada kandidat allo-SCT, bahkan dengan iron overload yang relatif moderat 1
• Pada non-transplant candidates dengan risiko rendah, khelasi besi sangat direkomendasikan pada pasien dengan major iron overload (misalnya cardiac T2* yang berkurang signifikan) 1
• Mulai khelasi pada pasien dengan prognosis relatif favorable (risiko rendah atau intermediate-1) yang telah menerima 20-60 konsentrat RBC, atau jika ferritin serum naik di atas 1000-2500 U/L 1
• Deferasirox (oral) lebih mudah digunakan dibanding deferoxamine (parenteral), tetapi tidak dapat digunakan pada pasien dengan gagal ginjal 1

Pertimbangan Khusus untuk IPSS-R Intermediate Risk

Pasien dengan IPSS-R intermediate risk dapat dikelola sebagai risiko rendah jika skor ≤3.5, atau sebagai risiko tinggi jika skor >3.5 1

Keputusan untuk terapi risiko rendah versus tinggi juga didasarkan pada faktor lain termasuk usia, komorbiditas, tingkat keparahan sitopenia, mutasi somatik, dan efek terapi lini pertama 1

Pitfall yang Harus Dihindari

• Jangan menghentikan azacitidine terlalu dini: Respons sering terjadi setelah beberapa siklus, minimal 6 siklus diperlukan untuk evaluasi 1
• Jangan menggunakan lenalidomide pada pasien dengan mutasi TP53: Ini memberikan resistensi dan meningkatkan risiko progresi AML 1
• Jangan menggunakan TPO-RA pada pasien dengan blast ≥5%: Hanya aman pada blast <5% 1
• Jangan mengabaikan khelasi besi pada kandidat transplantasi: Iron overload meningkatkan transplant-related mortality 1
• Jangan menggunakan deferasirox pada gagal ginjal: Kontraindikasi absolut 1