What is the recommended immunotherapy regimen, including agents, dosing, and monitoring, for patients with locally advanced, recurrent, or metastatic vulvar cancer who are not candidates for curative surgery or radiation?

Inmunoterapia en Cáncer de Vulva

Para pacientes con cáncer de vulva avanzado, recurrente o metastásico que no son candidatas a cirugía o radioterapia curativa, pembrolizumab es el inhibidor de punto de control inmunitario recomendado como terapia de segunda línea en circunstancias específicas según el estado de biomarcadores tumorales.

Indicaciones Específicas para Inmunoterapia

Pembrolizumab como Opción Principal

Pembrolizumab está recomendado como terapia de segunda línea en las siguientes situaciones específicas:

• Tumores PD-L1 positivos (puntaje positivo combinado ≥1): La tasa de respuesta objetiva (ORR) fue 9.5% en el ensayo KEYNOTE-158 con 101 pacientes, con supervivencia global mediana de 6.2 meses y supervivencia libre de progresión de 2.1 meses 1.

• Tumores con alta carga mutacional (TMB-H): ORR aproximadamente 17% versus 3.4% en enfermedad no-TMB-H, basado en 12 pacientes con TMB-H del ensayo KEYNOTE-158 1.

• Tumores con inestabilidad microsatelital alta (MSI-H) o deficiencia en reparación de errores de emparejamiento (dMMR): ORR de 34.3% en cohorte de 233 pacientes con tumores MSI-H/dMMR no colorrectales, con supervivencia global mediana de 23.5 meses 1.

Nivolumab como Alternativa

Nivolumab es una opción de segunda línea útil en circunstancias específicas para cáncer de vulva avanzado o recurrente/metastásico relacionado con VPH:

• Basado en el ensayo CheckMate 358 con 5 pacientes con cáncer vulvar o vaginal VPH-positivo o estado VPH desconocido 1.
• Tasas de supervivencia global a 12 y 18 meses fueron 40% y 20%, respectivamente 1.
• Supervivencia libre de progresión a 6 meses fue 40% 1.

Cemiplimab como Opción Emergente

Cemiplimab ha sido incluido recientemente como opción de segunda línea o subsecuente bajo "otros regímenes recomendados":

• La recomendación se extrapola de su eficacia en cáncer cervical y carcinoma escamoso cutáneo avanzado 1.
• En el ensayo Empower-Cervical-1, cemiplimab mostró supervivencia global mediana de 12 versus 8.5 meses comparado con quimioterapia (HR 0.69; IC 95%, 0.56-0.84; P<0.001) 1.
• ORR de 16% versus 6.3% con quimioterapia 1.

Algoritmo de Tratamiento Sistémico

Primera Línea (Regímenes Preferidos)

Para enfermedad avanzada, recurrente o metastásica, los regímenes preferidos de primera línea incluyen:

• Cisplatino/paclitaxel 1
• Carboplatino/paclitaxel 1
• Cisplatino/paclitaxel/bevacizumab 1
• Carboplatino/paclitaxel/bevacizumab (categoría 2B) 1

Otros regímenes recomendados de primera línea:

• Cisplatino como agente único 1
• Carboplatino como agente único 1

Segunda Línea o Subsecuente

Después de progresión a quimioterapia estándar, las opciones incluyen:

1. Paclitaxel como agente único: ORR 14% y supervivencia libre de progresión de 2.6 meses en 31 pacientes 1.

2. Erlotinib (categoría 2B): Respuestas parciales y enfermedad estable en 27.5% y 40% de pacientes, respectivamente 1.

3. Cisplatino/gemcitabina (categoría 2B): Extrapolado de datos de cáncer cervical 1.

4. Cemiplimab: Incluido recientemente como opción 1.

5. Inmunoterapia dirigida por biomarcadores (ver sección anterior) 1.

Evaluación de Biomarcadores Requerida

Antes de considerar inmunoterapia, se debe realizar pruebas de biomarcadores específicas:

• Expresión de PD-L1: Aproximadamente 10-50% de cánceres vulvares expresan PD-L1 1.
• Estado de MSI-H/dMMR: Identificar tumores con deficiencia en reparación de errores de emparejamiento 1.
• Carga mutacional tumoral (TMB): Evaluar para TMB-H 1.
• Estado de VPH: Especialmente relevante para considerar nivolumab 1.

Terapias Dirigidas Adicionales

Inhibidores de TRK para Fusiones NTRK

Para el raro subgrupo con fusiones génicas NTRK (aproximadamente 0.3% de tumores sólidos):

• Larotrectinib: ORR 75% (IC 95%, 61-85%) en análisis primario de 55 pacientes; en seguimiento a largo plazo de 153 pacientes, ORR 79% con duración mediana de respuesta de 35.2 meses 1.
• Entrectinib: ORR 57.4% con duración mediana de respuesta de 10.4 meses y supervivencia libre de progresión mediana de 11.2 meses en 54 pacientes 1.

Perfil de Seguridad

Eventos Adversos con Pembrolizumab

En el ensayo KEYNOTE-158 con 101 pacientes con cáncer vulvar:

• Eventos adversos relacionados con tratamiento ocurrieron en 50.5% de pacientes 2.
• Eventos adversos grado 3-5 en 11.9% 2.
• Discontinuación del tratamiento debido a eventos adversos en 5.0% 2.
• Dos muertes relacionadas con tratamiento (hepatitis) 2.
• Eventos adversos comunes incluyen fatiga, mucositis (grado 3 reportada), y trastornos gastrointestinales 1, 2, 3.

Consideraciones de Seguridad General

Los eventos adversos inmunorrelacionados requieren monitoreo específico:

• Hepatitis inmunorrelacionada (puede ser grado 5) 3.
• Enfermedad renal crónica 3.
• Eventos adversos serios generalmente manejables con protocolos estándar de manejo de toxicidad inmune 3.

Advertencias Importantes

Limitaciones de la Evidencia

La evidencia para inmunoterapia en cáncer de vulva tiene limitaciones significativas:

• No existe terapia sistémica estándar establecida para enfermedad avanzada o recurrente/metastásica 1.
• Muchas recomendaciones se extrapolan de datos de cáncer cervical y carcinoma escamoso cutáneo 1.
• Los ensayos clínicos tienen números pequeños de pacientes debido a la rareza de la enfermedad 1, 2.

Variabilidad en Respuesta

Las respuestas a inmunoterapia son variables y no predecibles de manera confiable:

• Las respuestas ocurren independientemente del estado de PD-L1 en algunos casos (ORR 28.6% en 7 pacientes PD-L1-negativos versus 9.5% en 84 PD-L1-positivos en KEYNOTE-158) 1, 2.
• La falta de biomarcadores predictivos confiables subraya la necesidad de ensayos clínicos dirigidos por biomarcadores 4, 3.
• Las respuestas, cuando ocurren, pueden ser duraderas (duración mediana de respuesta 20.4 meses en KEYNOTE-158) 2.

Consideraciones Prácticas

Factores clave para la toma de decisiones clínicas:

• La inmunoterapia debe considerarse después de progresión a quimioterapia estándar 1.
• Las terapias combinadas (ipilimumab más nivolumab, pembrolizumab más vorinostat) muestran potencial prometedor con supervivencia global mediana de 7.6 y 17.5 meses, respectivamente, aunque los datos son limitados 3.
• El estado funcional del paciente (ECOG 0-1) es importante para la elegibilidad 2.
• Se requiere muestra tumoral disponible para análisis de biomarcadores 2.