What are the recommended treatment guidelines for cryptococcosis according to Brazilian guidelines and literature?

Tratamento da Criptococose

Meningoencefalite Criptocócica em Pacientes HIV-Positivos

O tratamento padrão-ouro para meningoencefalite criptocócica em pacientes HIV-positivos consiste em anfotericina B desoxicolato (0,7-1,0 mg/kg/dia IV) mais flucitosina (100 mg/kg/dia VO dividida em 4 doses) por no mínimo 2 semanas, seguido de fluconazol (400 mg/dia) por 8 semanas e terapia de manutenção com fluconazol (200 mg/dia) por pelo menos 1 ano. 1

Terapia de Indução (Primeiras 2 Semanas)

• Regime preferencial: Anfotericina B desoxicolato (0,7-1,0 mg/kg/dia IV) + flucitosina (100 mg/kg/dia VO em 4 doses) por pelo menos 2 semanas 1

• Formulações lipídicas de anfotericina B podem ser substituídas em pacientes com disfunção renal ou predispostos a ela: anfotericina B lipossomal (3-4 mg/kg/dia IV) ou complexo lipídico de anfotericina B (5 mg/kg/dia IV) 1

• Em casos de alta carga fúngica ou falha terapêutica, considerar anfotericina B lipossomal em dose de 6 mg/kg/dia 1

Regimes Alternativos de Indução (quando regime preferencial não disponível)

Listados em ordem decrescente de recomendação:

1. Anfotericina B isolada (desoxicolato 0,7-1,0 mg/kg/dia ou formulações lipídicas) por 4-6 semanas 1

2. Anfotericina B desoxicolato (0,7 mg/kg/dia) + fluconazol (800 mg/dia) por 2 semanas, seguido de fluconazol (800 mg/dia) por mínimo de 8 semanas 1

3. Fluconazol (≥800 mg/dia, preferencialmente 1200 mg/dia) + flucitosina (100 mg/kg/dia) por 6 semanas 1

4. Fluconazol isolado (800-2000 mg/dia) por 10-12 semanas, com dose ≥1200 mg/dia encorajada 1

Armadilha importante: Um estudo recente demonstrou que flucitosina em dose reduzida (60 mg/kg/dia) apresentou atividade fungicida inferior comparada à dose padrão de 100 mg/kg/dia, não devendo ser utilizada 2

Terapia de Consolidação (8 Semanas)

• Fluconazol 400 mg/dia VO por no mínimo 8 semanas após completar indução 1

Terapia de Manutenção (Supressão)

• Fluconazol 200 mg/dia VO por pelo menos 1 ano 1

• Descontinuar terapia supressiva quando: CD4 >100 células/μL + carga viral indetectável ou muito baixa por ≥3 meses + mínimo de 12 meses de terapia antifúngica 1

• Reintroduzir terapia de manutenção se CD4 cair para <100 células/μL 1

Início da Terapia Antirretroviral (TARV)

• Iniciar TARV 2-10 semanas após início do tratamento antifúngico para reduzir risco de síndrome inflamatória de reconstituição imune (IRIS) 1

Receptores de Transplante de Órgãos

Para doença do sistema nervoso central em transplantados, utilizar anfotericina B lipossomal (3-4 mg/kg/dia) ou complexo lipídico (5 mg/kg/dia) mais flucitosina (100 mg/kg/dia) por pelo menos 2 semanas, seguido de fluconazol (400-800 mg/dia) por 8 semanas e manutenção com fluconazol (200-400 mg/dia) por 6-12 meses. 1

Considerações Específicas

• Anfotericina B desoxicolato deve ser usada com cautela devido ao risco de nefrotoxicidade nesta população, não sendo recomendada como primeira linha 1

• Se indução não incluir flucitosina, considerar anfotericina B lipossomal por pelo menos 4-6 semanas 1

• Redução sequencial de imunossupressores deve ser considerada, priorizando redução de corticosteroides primeiro 1

• Terapia de manutenção deve continuar por pelo menos 6-12 meses 1

Manejo da Pressão Intracraniana Elevada

A hipertensão intracraniana é uma complicação crítica que requer manejo agressivo através de punções lombares terapêuticas repetidas.

• Realizar punção lombar de alívio quando pressão de abertura >25 cm H₂O, removendo líquor suficiente para reduzir pressão em 50% ou até 20 cm H₂O 1

• Punções lombares diárias podem ser necessárias até controle da pressão 1

• Derivação ventriculoperitoneal (DVP) deve ser considerada se pressão permanecer elevada apesar de drenagens frequentes 1

• Evitar acetazolamida e corticosteroides para controle de pressão intracraniana (exceto no contexto de IRIS) 1

• Manitol não tem benefício comprovado e não é recomendado rotineiramente 1

Armadilha crítica: A pressão intracraniana elevada é fator de risco independente para morte, e seu manejo inadequado está associado a alta mortalidade 3

Síndrome Inflamatória de Reconstituição Imune (IRIS)

• Não alterar terapia antifúngica direta 1

• Manifestações menores resolvem espontaneamente em dias a semanas, sem necessidade de tratamento específico 1

• Complicações maiores (inflamação do SNC com hipertensão intracraniana): considerar corticosteroides (prednisona 0,5-1,0 mg/kg/dia equivalente) por 2-6 semanas 1

Criptococomas Cerebrais

• Indução com anfotericina B (desoxicolato 0,7-1 mg/kg/dia, lipossomal 3-4 mg/kg/dia, ou complexo lipídico 5 mg/kg/dia) mais flucitosina (100 mg/kg/dia) por pelo menos 6 semanas 1

• Consolidação e manutenção com fluconazol (400-800 mg/dia) por 6-18 meses 1

• Corticosteroides para efeito de massa e edema perilesional 1

• Cirurgia deve ser considerada para lesões grandes (≥3 cm), acessíveis, com efeito de massa 1

Doença Pulmonar

Pacientes Imunocomprometidos

• Sempre realizar punção lombar para excluir meningite, pois presença de doença do SNC altera dose e duração da terapia 1

• Pneumonia com envolvimento do SNC ou disseminação documentada: tratar como doença do SNC 1

• Doença leve a moderada sem infiltrados pulmonares difusos, sem imunossupressão grave, e avaliação negativa para disseminação: fluconazol 400 mg/dia por 6-12 meses 1

Pacientes Imunocompetentes

• Doença leve a moderada: fluconazol 400 mg/dia por 6-12 meses 1

• Doença grave: tratar similarmente à doença do SNC 1

Nota importante: Títulos de antígeno criptocócico sérico persistentemente positivos não são critério para continuação da terapia 1

Contexto Brasileiro

No Brasil, a criptococose permanece uma das infecções fúngicas mais letais entre pacientes HIV-positivos, com mortalidade de 58,5% em alguns centros, apesar do tratamento adequado. 4, 3

Epidemiologia Nacional

• C. neoformans VNI (sorotipo A, var. grubii) é o genótipo mais prevalente (97,5% dos isolados), com C. gattii VGII também presente 5, 4

• 82% dos casos ocorrem em pacientes HIV-positivos, seguidos por transplantados de órgãos sólidos (10%) 3

• Meningoencefalite é a manifestação mais frequente (75% dos casos) 4, 3

• Mortalidade em 30 dias: 19%; em 60 dias: 24% em hospitais terciários de referência 3

Fatores de Risco para Morte

Análise multivariada identificou fatores independentes de risco para óbito 3:

• Cefaleia à apresentação
• Ventilação mecânica
• Glicose no LCR <20 mg/dL
• Antígeno criptocócico no LCR ≥1:1000

Desafios Específicos

• Apesar da distribuição universal de TARV no Brasil, a criptococose continua ocorrendo predominantemente em adultos HIV-positivos 3

• Acesso limitado à flucitosina em muitas regiões pode comprometer o tratamento ideal 5

• A criptococose não é doença de notificação compulsória no Brasil, dificultando dados precisos de incidência 5

Antigenemia Assintomática

• Realizar punção lombar e hemocultura 1

• Se positivos: tratar como meningoencefalite sintomática e/ou doença disseminada 1

• Sem evidência de meningoencefalite: tratar com fluconazol 400 mg/dia até reconstituição imune 1

Profilaxia Primária

• Não recomendada rotineiramente nos Estados Unidos e Europa 1

• Áreas com disponibilidade limitada de TARV, alta resistência antirretroviral e alta carga de doença podem considerar profilaxia ou estratégia preemptiva com teste de antígeno criptocócico sérico 1