Deficiencia de Ácido Fólico y Fertilidad Masculina
La deficiencia de ácido fólico/metilfolato sí afecta negativamente la fertilidad masculina, principalmente al aumentar el daño del ADN espermático y reducir el conteo espermático total.
Mecanismo del Daño Espermático
La deficiencia de folato causa daño directo al ADN espermático a través de alteraciones en la metilación del ADN:
El folato seminal bajo se correlaciona significativamente con mayor fragmentación del ADN espermático (r = -0.495, p < 0.01), lo que indica que a menor concentración de folato, mayor es el índice de fragmentación del ADN 1.
La deficiencia de folato aumenta la metilación en la región promotora del gen Rad54, un gen crítico para la reparación de rupturas de doble cadena del ADN, lo que resulta en mayor sensibilidad al daño del ADN espermático 1.
En hombres fértiles, el folato en plasma seminal mostró una correlación inversa con el índice de fragmentación del ADN, confirmando que concentraciones bajas de folato en plasma seminal son perjudiciales para la estabilidad del ADN espermático 2.
Impacto en Parámetros Espermáticos
La deficiencia de folato afecta directamente la producción y calidad espermática:
Los ratones alimentados con dieta deficiente en ácido fólico (0 mg/kg) mostraron disminución significativa del conteo espermático caudal, aumento del índice de fragmentación del ADN y aumento de la frecuencia de mutaciones 3.
La exposición de por vida a deficiencia de ácido fólico (0.3 mg/kg) resultó en conteos espermáticos reducidos en ratones machos 4.
Un metaanálisis de cuatro ensayos controlados aleatorizados en hombres subfértiles demostró que la suplementación con 5 mg de ácido fólico diario durante 3-6 meses aumentó la concentración espermática en 3.54 millones/mL (IC 95%: -1.40 a 8.48) comparado con controles 5.
Efectos Transgeneracionales
La deficiencia paterna de folato tiene consecuencias que trascienden la generación expuesta:
La exposición paterna de por vida a deficiencia de ácido fólico resultó en mayor mortalidad postnatal-predestete en la descendencia (P < 0.05), junto con alteraciones en la metilación de genes improntados 4.
La baja ingesta materna de folato durante el embarazo se asoció con menor conteo espermático total (-5%) y menor volumen testicular (-4%) en los hijos varones adultos por cada disminución de desviación estándar (318 μg/día) en la ingesta total de folato 6.
Recomendaciones Clínicas Basadas en Evidencia
Para Hombres con Infertilidad
La ingesta adecuada de ácido fólico en la edad adulta es importante para prevenir el daño de la cromatina y mutaciones en la línea germinal masculina 3.
Aunque la evidencia es más robusta para deficiencia que para suplementación, los estudios sugieren que la suplementación con 5 mg diarios puede mejorar la concentración espermática en hombres subfértiles 5.
Para Mujeres en Edad Reproductiva
Todas las personas que planean o podrían quedar embarazadas deben tomar un suplemento diario que contenga 0.4 a 0.8 mg (400 a 800 μg) de ácido fólico para prevenir defectos del tubo neural en la descendencia 7.
Esta recomendación tiene el beneficio adicional de potencialmente proteger la fertilidad futura de la descendencia masculina 6.
Consideraciones sobre la Forma de Suplementación
(6S)5-metiltetrahidrofolato (5-MTHF) es preferible al ácido fólico durante el embarazo, especialmente en individuos con polimorfismos de MTHFR, ya que evita el bloqueo metabólico del ácido fólico y elimina el riesgo de ácido fólico no metabolizado (UMFA) 8.
El 5-MTHF es la forma bioactiva del folato y no requiere reducción metabólica, lo que lo hace más eficiente en personas con variantes genéticas que afectan el metabolismo del folato 8.
Advertencias Importantes
El ácido fólico en dosis superiores a 0.1 mg diarios puede enmascarar la anemia perniciosa, permitiendo que la remisión hematológica ocurra mientras las manifestaciones neurológicas progresan 9.
Existe peligro potencial al administrar ácido fólico a pacientes con anemia no diagnosticada, ya que puede ocultar el diagnóstico de anemia perniciosa mientras permite que las complicaciones neurológicas progresen, resultando en daño severo del sistema nervioso 9.
La suplementación con ácido fólico a niveles de 20 veces la dosis control (40 mg/kg) también mostró efectos adversos, incluyendo conteos espermáticos reducidos y mayor mortalidad postnatal en la descendencia, lo que indica que tanto la deficiencia como la suplementación excesiva pueden ser perjudiciales 4.