What is the pathophysiology of type 2 diabetes mellitus?

Patofisiologi Diabetes Mellitus Tipe 2

Diabetes mellitus tipe 2 (DMT2) adalah penyakit metabolik kompleks yang disebabkan oleh kombinasi resistensi insulin dan disfungsi sel beta pankreas, dengan mekanisme patofisiologi yang melibatkan stres oksidatif, disfungsi mitokondria, stres retikulum endoplasma, dan inflamasi kronis. 1, 2

Paradigma Konvensional Patogenesis

Pemahaman klasik mengenai DMT2 menunjukkan bahwa resistensi insulin merupakan kelainan primer, yang kemudian memicu respons kompensasi berupa hiperinsulinemia, dan akhirnya menyebabkan kelelahan sel beta dan hiperglikemia 3. Mekanisme ini dimulai dengan:

• Obesitas yang menyebabkan hipertrofi adiposit, stres oksidatif, fibrosis, dan rekrutmen makrofag dengan pelepasan adipokin dan mediator inflamasi 3
• Peningkatan lipolisis adiposit dan overflow asam lemak bebas (NEFA) ke jaringan adiposa visceral dan lokasi ektopik (hati, otot, pankreas) 3
• Akumulasi lemak ektopik dan inflamasi yang mengakibatkan penurunan sensitivitas insulin hepatik dan perifer 3

Teori Alternatif: Hiperinsulinemia sebagai Kejadian Primer

Terdapat dukungan yang meningkat untuk teori bahwa hiperinsulinemia mungkin merupakan kejadian pertama dalam patogenesis DMT2, dengan faktor hiperinsulinemik primer berupa hipersekresi insulin dari sel beta dan/atau penurunan klirens insulin hepatik 3. Teori ini penting terutama pada populasi tertentu seperti orang Afrika Sub-Sahara yang menunjukkan karakteristik hiperinsulinemia yang konsisten 3.

Mekanisme Molekuler Kunci

Disfungsi Sel Beta Pankreas

• Dediferensiasi sel beta, disfungsi mitokondria, dan stres oksidatif merupakan mekanisme sentral dalam kegagalan sekresi insulin 4
• Sel beta mengalami kelelahan progresif akibat kompensasi berlebihan terhadap resistensi insulin 5

Resistensi Insulin pada Jaringan Target

• Defek pada jalur sinyal insulin di jaringan sensitif insulin (otot, hati, jaringan adiposa) menyebabkan ketidakmampuan untuk merespons insulin secara adekuat 5
• Resistensi insulin terjadi sebelum manifestasi hiperglikemia klinis 1

Stres Oksidatif dan Produksi ROS

• Hiperglikemia memicu produksi berlebihan reactive oxygen species (ROS) yang menyebabkan stres oksidatif 2
• Respons antioksidan yang berkurang dan jalur perbaikan DNA yang terganggu memperburuk kerusakan seluler 2

Disfungsi Mitokondria

• Gangguan fungsi mitokondria berkontribusi pada resistensi insulin dan disfungsi sel beta 2
• Disfungsi mitokondria terkait erat dengan produksi ROS berlebihan 2

Stres Retikulum Endoplasma (ER)

• Stres ER berkorelasi erat dengan resistensi insulin dan disfungsi sel beta 2
• Akumulasi protein yang tidak terlipat dengan benar memicu respons stres ER 4

Inflamasi Kronis

• Inflamasi tingkat rendah kronis memainkan peran sentral dalam patofisiologi DMT2 2
• Pelepasan sitokin proinflamasi dari jaringan adiposa dan makrofag memperburuk resistensi insulin 5

Faktor Risiko dan Kondisi yang Memperburuk

Faktor Lingkungan dan Gaya Hidup

• Obesitas, gaya hidup sedenter, dan penuaan merupakan faktor risiko paling relevan 2
• Faktor nutrisi dan aktivitas fisik berkontribusi signifikan terhadap ketidakseimbangan energi 6

Disbiosis Usus

• Gangguan mikrobiota usus berkontribusi pada perkembangan DMT2 5
• Produk degradasi polisakarida oleh mikrobiota usus dapat mempengaruhi homeostasis glukosa melalui jalur cAMP 7

Memori Metabolik

• Kondisi patologis yang melanggengkan DMT2 termasuk memori metabolik yang menyebabkan perubahan epigenetik persisten 5

Perbedaan Etnis dalam Patofisiologi

Penting untuk dicatat bahwa patofisiologi DMT2 pada populasi Afrika Sub-Sahara berbeda dari populasi Eropa, dengan karakteristik hiperinsulinemia yang lebih menonjol, sekresi insulin lebih tinggi, dan klirens insulin hepatik lebih rendah, yang sebagian besar independen dari perbedaan adipositas dan sensitivitas insulin 3. Populasi ini juga menunjukkan:

• Prevalensi obesitas lebih tinggi tetapi dengan kadar lemak visceral lebih rendah 3
• Kadar jaringan adiposa subkutan abdominal dan gluteofemoral lebih tinggi 3
• Kandungan lemak hepatik lebih rendah dengan sensitivitas insulin hepatik lebih tinggi 3

Peringatan Klinis Penting

• Hiperglikemia kronis yang tidak terkontrol mempercepat perkembangan komplikasi mikrovaskular (retinopati, nefropati, neuropati) dan makrovaskular (aterosklerosis, penyakit kardiovaskular) 6, 8
• Kontrol glikemik intensif saja memberikan perlindungan terbatas terhadap outcome makrovaskular, menekankan perlunya strategi pencegahan komprehensif 8
• Mekanisme molekuler yang sama antara DMT2 dan penyakit Alzheimer menunjukkan peningkatan risiko pasien DMT2 untuk mengembangkan demensia 2