What dosing regimen was used and what efficacy and safety results were observed in the REJUVENATE study of aztreonam‑avibactam in hospitalized adult patients (including those ≥65 years) with complicated intra‑abdominal infection?

Estudio REJUVENATE: Régimen de Dosificación y Resultados de Aztreonam-Avibactam en Infección Intraabdominal Complicada

El estudio REJUVENATE utilizó aztreonam-avibactam 500/167 mg como dosis de carga (infusión de 30 minutos), seguido de 1500/500 mg cada 6 horas (infusiones de 3 horas) como dosis de mantenimiento, junto con metronidazol 500 mg IV cada 8 horas, demostrando un perfil de seguridad aceptable con tasas de curación clínica del 58.8-60.9% en pacientes adultos hospitalizados con infección intraabdominal complicada 1.

Diseño del Estudio y Régimen de Dosificación

El REJUVENATE fue un estudio fase 2a, abierto, multicéntrico que evaluó aztreonam-avibactam en pacientes adultos hospitalizados con infección intraabdominal complicada 1. El estudio incluyó cohortes secuenciales:

• Cohorte 1: Dosis de carga de 500/137 mg (30 min), seguida de 1500/410 mg cada 6 horas (infusiones de 3 horas)
• Cohortes 2 y 3: Dosis de carga de 500/167 mg (30 min), seguida de 1500/500 mg cada 6 horas (infusiones de 3 horas) - régimen seleccionado para desarrollo fase 3

Todos los pacientes recibieron metronidazol IV 500 mg cada 8 horas para cobertura anaeróbica, dado que aztreonam carece de actividad contra anaerobios 1.

Ajustes por Función Renal

Para pacientes con aclaramiento de creatinina de 31-50 mL/min en las Cohortes 2 y 3, se realizaron ajustes de dosis 1. Este aspecto es crítico, ya que tanto aztreonam como avibactam se eliminan principalmente por vía renal 2.

Resultados de Eficacia

Población del Estudio

• 34 pacientes conformaron la población ITT modificada (16 en Cohorte 1; 18 en Cohortes 2+3) 1
• Duración del tratamiento: 5-14 días 1

Tasas de Curación Clínica

Las tasas de curación clínica en la visita de test-of-cure fueron:

• 58.8% (20/34) en población ITT modificada
• 60.9% (14/23) en población microbiológica-ITT 1

Estas tasas son moderadas pero deben contextualizarse considerando que este fue un estudio fase 2a de farmacocinética/seguridad, no diseñado primariamente para demostrar eficacia. Los resultados posteriores del estudio fase 3 REVISIT mostraron tasas de curación superiores: 76.4% en infección intraabdominal complicada 3.

Resultados de Seguridad

Perfil de Eventos Adversos

El perfil de seguridad fue consistente con aztreonam en monoterapia, sin nuevas señales de seguridad identificadas 1:

Eventos adversos más comunes:

• Elevación de enzimas hepáticas: 26.5% (9/34 pacientes)
• Diarrea: 14.7% (5/34 pacientes)

Los eventos adversos fueron similares entre cohortes, lo que sugiere que el incremento de dosis de avibactam no aumentó la toxicidad 1.

Consideraciones Farmacocinéticas/Farmacodinámicas

Las exposiciones medias de aztreonam y avibactam en las Cohortes 2+3 fueron consistentes con las predicciones para alcanzar los objetivos farmacocinéticos/farmacodinámicos conjuntos en >90% de los pacientes 1. Estos objetivos son:

• Aztreonam: 60% del tiempo por encima de la MIC
• Avibactam: 50% del tiempo por encima del umbral de concentración 4

Aplicabilidad en Pacientes ≥65 Años

Aunque el estudio REJUVENATE no reportó análisis específicos por edad, los datos farmacocinéticos poblacionales posteriores y el estudio REVISIT incluyeron pacientes de edad avanzada 4, 3. La función renal es el determinante principal de la dosificación en ancianos, no la edad per se 2.

Recomendaciones para Pacientes Mayores:

• Evaluar aclaramiento de creatinina (no solo creatinina sérica) 2
• Ajustar dosis según función renal
• Monitorizar función renal durante el tratamiento

Contexto Clínico y Comparación con Guías

Las guías de 2010 de IDSA/SIS para infección intraabdominal complicada recomiendan aztreonam 1-2 g cada 6-8 horas para infecciones moderadas a severas 5. El régimen de aztreonam-avibactam del REJUVENATE (1500 mg de aztreonam cada 6 horas) está dentro del rango superior de estas recomendaciones, lo cual es apropiado dado que avibactam permite actividad contra organismos productores de β-lactamasas que serían resistentes a aztreonam solo.

Ventajas de Aztreonam-Avibactam:

• Actividad contra Enterobacterales productoras de metalo-β-lactamasas (MBL) 6, 3
• Opción para pacientes con alergia severa a β-lactámicos (excepto monobactams)
• Cobertura de Pseudomonas aeruginosa resistente a carbapenémicos

Limitaciones Importantes:

• Requiere metronidazol para cobertura anaeróbica en infecciones intraabdominales 1
• No cubre gram-positivos (incluyendo enterococos) 6
• Las guías de 2010 indican que la cobertura empírica de enterococos no es necesaria en infección comunitaria 5, pero puede requerirse en infección asociada a cuidados de salud 5

Advertencias Clínicas Críticas

1. Siempre administrar con metronidazol en infección intraabdominal complicada - aztreonam carece de actividad anaeróbica 1

2. Evaluar función renal antes y durante el tratamiento - ambos componentes requieren ajuste de dosis 2, 1

3. Considerar cobertura adicional para gram-positivos en pacientes con infección asociada a cuidados de salud, postoperatoria, o factores de riesgo para enterococos 5

4. Duración típica: 4-7 días según guías IDSA/SIS, a menos que el control de la fuente sea inadecuado 5

5. Infusiones prolongadas (3 horas) son esenciales para optimizar la farmacodinámica tiempo-dependiente de ambos agentes 1, 4