What is the recommended double-dose (50 mg twice daily) regimen of dolutegravir when co-administered with a strong CYP3A inducer such as phenobarbital?

Posologia de Dolutegravir em Dose Dobrada (50 mg Duas Vezes ao Dia)

A dose dobrada de dolutegravir (50 mg duas vezes ao dia) é recomendada quando coadministrado com indutores potentes do CYP3A/UGT1A1, incluindo fenobarbital, rifampicina, carbamazepina, fenitoína, efavirenz, nevirapina, fosamprenavir/ritonavir e tipranavir/ritonavir. 1, 2

Indicações Específicas para Dose Dobrada

Tratamento de Tuberculose

Para tuberculose ativa com regimes contendo rifamicinas, dolutegravir 50 mg duas vezes ao dia é fortemente recomendado (evidência AIa). 1

• A rifampicina reduz significativamente a exposição ao dolutegravir quando administrado em dose única diária 2
• Estudos farmacocinéticos demonstram que rifampicina diminui a AUC do dolutegravir em 54% e a concentração mínima (Cτ) em 72% quando comparado com dolutegravir 50 mg uma vez ao dia 2
• Com dolutegravir 50 mg duas vezes ao dia durante tratamento com rifampicina, 97% dos participantes mantiveram supressão viral (HIV RNA <50 cópias/mL) na semana 24 1

Profilaxia de Tuberculose Latente

Para profilaxia com 1HP (rifapentina + isoniazida diária por 1 mês), dolutegravir 50 mg duas vezes ao dia é recomendado (evidência BIa). 1

• Estudos recentes demonstraram que dolutegravir 50 mg duas vezes ao dia durante 1HP mantém concentrações mínimas adequadas 1, 3
• Em estudo com 32 participantes, as concentrações mínimas de dolutegravir foram 1987 ng/mL (mediana) no dia 28 de 1HP, comparado com 1751 ng/mL no dia 0 3
• Todos exceto 1 participante mantiveram HIV RNA <50 cópias/mL ao final do tratamento com 1HP 3

Para profilaxia com 3HP (rifapentina + isoniazida semanal por 3 meses), a dose padrão de dolutegravir 50 mg uma vez ao dia é suficiente (evidência AIa). 1

• A rifapentina semanal reduz a exposição ao dolutegravir em apenas 26%, mantendo concentrações acima da concentração inibitória mínima 1

Outros Indutores Enzimáticos Potentes

Anticonvulsivantes

Carbamazepina reduz drasticamente a exposição ao dolutegravir, exigindo dose dobrada. 2, 4, 5

• Carbamazepina 300 mg duas vezes ao dia reduz a AUC do dolutegravir em 49% e a Cτ em 73% 2, 5
• Fenobarbital demonstrou reduzir as concentrações plasmáticas de dolutegravir de forma dose-dependente em relato de caso 6
• Dolutegravir 50 mg duas vezes ao dia é recomendado com carbamazepina, fenitoína e fenobarbital 2, 4

Antirretrovirais

Efavirenz reduz significativamente a exposição ao dolutegravir, necessitando dose dobrada. 2

• Efavirenz 600 mg uma vez ao dia reduz a AUC do dolutegravir em 57% e a Cτ em 75% 2
• Etravirina sem inibidor de protease reduz a AUC em 71% e a Cτ em 88%, sendo a coadministração não recomendada sem IP 2

Considerações Farmacocinéticas Importantes

Mecanismo da Interação

• Dolutegravir é metabolizado primariamente pela UGT1A1 e secundariamente pelo CYP3A4 4
• Indutores potentes dessas enzimas aumentam significativamente o clearance do dolutegravir 4, 5
• A dose dobrada compensa parcialmente essa indução enzimática, mantendo concentrações terapêuticas 2, 3

Eficácia da Dose Dobrada

• Estudos farmacocinéticos demonstram que dolutegravir 50 mg duas vezes ao dia com rifampicina resulta em AUC 33% maior e Cτ 22% maior comparado com dolutegravir 50 mg uma vez ao dia sem rifampicina 2
• Importante: Mesmo com dose dobrada durante uso de indutores potentes, as concentrações de dolutegravir permanecem dentro da faixa terapêutica eficaz 1, 3

Situações Especiais

Gravidez

Durante gravidez com tratamento de tuberculose ativa, dolutegravir 50 mg duas vezes ao dia é recomendado com regimes contendo rifamicinas (evidência AIa). 1

Resistência ao Integrase

• Se mutações de resistência ao integrase estiverem presentes, a dose recomendada já é 50 mg duas vezes ao dia 4
• Atenção: Quando indutores potentes são coadministrados em pacientes com resistência ao integrase, considerar alternativas terapêuticas, pois a dose não pode ser aumentada além de 50 mg duas vezes ao dia 2

Armadilhas Comuns

• Não confundir 1HP com 3HP: 1HP requer dose dobrada, 3HP não 1
• Rifabutina não requer ajuste de dose: Rifabutina 300 mg uma vez ao dia não reduz significativamente a exposição ao dolutegravir (Cτ reduzida em apenas 30%) 2
• Duração do ajuste: Manter dose dobrada durante todo o período de uso do indutor enzimático e considerar washout apropriado após descontinuação 4
• Monitoramento: Embora não seja rotineiramente necessário, monitoramento terapêutico pode ser útil em situações de múltiplas interações medicamentosas 7