What are the pharmacokinetic properties of midazolam, including its absorption, oral bioavailability, protein binding, volume of distribution, hepatic metabolism by CYP3A4, elimination half‑life, and factors that affect its clearance?

Farmacocinética del Midazolam

Absorción y Biodisponibilidad

El midazolam presenta una biodisponibilidad absoluta superior al 90% por vía intramuscular, con concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) de 90 ng/mL alcanzadas aproximadamente 0.5 horas después de la administración. 1

• La absorción por vía intramuscular es rápida y casi completa, con valores de Cmax que representan aproximadamente la mitad de los obtenidos tras administración intravenosa 1
• El tiempo para alcanzar la concentración máxima (Tmax) es de 0.5 horas para el fármaco original y 1.0 hora para el metabolito 1-hidroxi-midazolam 1

Distribución

El volumen de distribución del midazolam varía entre 1.0 y 3.1 L/kg, con valores aumentados en mujeres, ancianos y pacientes obesos. 1

• El midazolam se une aproximadamente en un 97% a las proteínas plasmáticas, principalmente albúmina 1
• El metabolito 1-hidroxi-midazolam presenta una unión proteica del 89% 1
• El fármaco atraviesa la placenta, se detecta en la circulación fetal, leche materna y líquido cefalorraquídeo 1

Poblaciones Especiales - Volumen de Distribución

• Pacientes obesos: El volumen de distribución aumenta aproximadamente 50% cuando se corrige por peso corporal total, con una vida media de 5.9 horas versus 2.3 horas en pacientes normales 1
• Ancianos: El Vd aumenta consistentemente entre 15% y 100% comparado con adultos jóvenes 1
• Insuficiencia cardíaca congestiva: Aumento del 40% en el volumen de distribución 1

Metabolismo

El midazolam se metaboliza predominantemente por el citocromo P450-3A4 (CYP3A4) hepático e intestinal, produciendo principalmente 1-hidroxi-midazolam (60-70% de los productos de biotransformación) y 4-hidroxi-midazolam (≤5%). 1

• El CYP3A4 está presente tanto en el hígado como en la mucosa del tracto gastrointestinal 1
• El metabolito 1-hidroxi-midazolam es al menos tan potente como el compuesto original y puede contribuir a la actividad farmacológica neta 1
• Las afinidades de los metabolitos 1-hidroxi y 4-hidroxi-midazolam por el receptor de benzodiazepinas son aproximadamente 20% y 7%, respectivamente, en relación con el midazolam 1
• Los fármacos que inhiben la actividad del CYP3A4 pueden inhibir el aclaramiento del midazolam y elevar las concentraciones en estado estacionario 1

Variabilidad Metabólica

• La hidroxilación del midazolam muestra gran variabilidad interindividual (0.025 a 3.106 nmol/min/mg de proteína), con correlación significativa con el contenido de proteína CYP3A4 (rs = 0.92, P < 0.001) 2
• El consumo de alcohol se asocia con una hidroxilación 2.2 veces mayor (P = 0.017), mientras que edad, género y tabaquismo no muestran influencia significativa 2
• Los polimorfismos genéticos de CYP3A4 y CYP3A5 investigados no contribuyen sustancialmente a la variabilidad interindividual en la hidroxilación del midazolam 2, 3

Eliminación y Aclaramiento

La vida media de eliminación del midazolam en adultos sanos es de aproximadamente 3 horas (rango: 1.8 a 6.4 horas), con un aclaramiento total de 0.25 a 0.54 L/hr/kg. 1

• El aclaramiento del midazolam se reduce en asociación con edad avanzada, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad hepática (cirrosis) o condiciones que disminuyen el gasto cardíaco y el flujo sanguíneo hepático 1
• El producto principal de excreción urinaria es el 1-hidroxi-midazolam en forma de conjugado glucurónido 1
• Menos del 0.5% del midazolam se excreta sin cambios en la orina después de una dosis intravenosa única 1
• Tras infusión intravenosa única, 45% a 57% de la dosis se excreta en orina como conjugado de 1-hidroximetil-midazolam 1

Factores que Afectan el Aclaramiento

Ancianos:

• La vida media plasmática es aproximadamente el doble en ancianos comparado con adultos jóvenes 1
• El aclaramiento medio disminuye aproximadamente 25% en dos estudios, aunque fue similar en un tercero 1
• El aclaramiento del midazolam se reduce en ancianos, requiriendo reducción de dosis del 20% o más en pacientes mayores de 60 años 4

Insuficiencia Hepática:

• En pacientes con cirrosis alcohólica comprobada por biopsia, la vida media aumenta 2.5 veces 1
• El aclaramiento se reduce en 50% y el Vd aumenta en 20% 1
• Sin embargo, en pacientes cirróticos sin ascitis y con función renal normal, no se observaron cambios en la farmacocinética del midazolam o 1-hidroxi-midazolam 1

Insuficiencia Renal:

• Los pacientes con insuficiencia renal pueden tener vidas medias de eliminación más prolongadas para el midazolam y sus metabolitos, resultando en recuperación más lenta 1
• En pacientes de UCI con insuficiencia renal aguda, el aclaramiento se redujo (1.9 vs 2.8 mL/min/kg) y la vida media se prolongó (7.6 vs 13 horas) 1
• El aclaramiento renal del glucurónido de 1-hidroxi-midazolam se prolongó significativamente (4 vs 136 mL/min) con vida media >25 horas 1
• Los niveles plasmáticos del metabolito se acumularon hasta aproximadamente diez veces los del fármaco original en todos los pacientes con insuficiencia renal aguda 1

Insuficiencia Cardíaca Congestiva:

• Aumento de dos veces en la vida media de eliminación 1
• Disminución del 25% en el aclaramiento plasmático 1

Obesidad:

• El aclaramiento no difiere significativamente entre pacientes obesos y normales cuando se corrige por peso corporal 1

Farmacocinética en Poblaciones Pediátricas

En pacientes pediátricos de 1 año o mayores, las propiedades farmacocinéticas son similares a las de adultos, con aclaramiento normalizado por peso similar o mayor (0.19 a 0.80 L/hr/kg) y vida media de eliminación similar o más corta (0.78 a 3.3 horas). 1

• En neonatos gravemente enfermos, la vida media de eliminación terminal está sustancialmente prolongada (6.5 a 12.0 horas) y el aclaramiento reducido (0.07 a 0.12 L/hr/kg) comparado con adultos sanos 1
• No se puede determinar si estas diferencias se deben a la edad, inmadurez de la función orgánica o vías metabólicas, enfermedad subyacente o debilidad 1

Farmacocinética Durante Infusión Continua

El perfil farmacocinético del midazolam durante infusión continua es similar al de la administración en dosis única, aunque el midazolam puede acumularse en tejidos periféricos con la infusión continua. 1

• Los efectos de la acumulación son mayores después de infusiones prolongadas que después de infusiones cortas 1
• Los efectos de acumulación pueden reducirse manteniendo la tasa de infusión más baja que produzca sedación satisfactoria 1

Características Clínicas Relevantes

Después de la administración intravenosa, el inicio del efecto del midazolam es de 1 a 2 minutos, con efecto máximo alcanzado en 3 a 4 minutos y duración del efecto de 15 a 80 minutos. 4

• La variabilidad interdiaria en el aclaramiento del midazolam es pequeña (19% ± 12%) comparada con la variabilidad interindividual 5
• Las relaciones concentración-efecto muestran extensa variabilidad interindividual 1
• A concentraciones plasmáticas >100 ng/mL existe al menos 50% de probabilidad de sedación con respuesta a comandos verbales 1
• A 200 ng/mL existe al menos 50% de probabilidad de que los pacientes estén dormidos pero respondan al toque glabelar 1