¿Qué son BRCA1 y BRCA2?
BRCA1 y BRCA2 son genes supresores de tumores cuyas variantes patogénicas germinales confieren un riesgo elevado de por vida de desarrollar cáncer de mama, ovario y otros cánceres 1. Estas mutaciones explican aproximadamente el 20% de los casos de cáncer de mama familiar 1. Las portadoras de mutaciones en estos genes pueden desarrollar cáncer de mama u ovario con mayor frecuencia y a edades más tempranas que la población general.
Características Clínicas Importantes de BRCA1/2
BRCA1: Las mutaciones representan aproximadamente el 14.2% de los casos en poblaciones de alto riesgo, con edad media de diagnóstico a los 40 años. Los tumores asociados a BRCA1 son predominantemente triple negativos (80% de sobreposición con el subtipo basal intrínseco) y tienden a ser más agresivos 2, 3.
BRCA2: Representa aproximadamente el 4.2% de los casos, con edad media de diagnóstico a los 42.6 años. Los tumores BRCA2 son predominantemente luminales A o B (73%) y tienden a ser de menor grado que los asociados a BRCA1 3, 4.
Indicaciones para Pruebas Genéticas BRCA1/2
Las guías ESMO 2019 establecen que se debe ofrecer asesoramiento genético y pruebas para mutaciones germinales BRCA1/2 a pacientes con cáncer de mama en grupos de alto riesgo 2:
- Historia familiar fuerte de cáncer de mama, ovario, páncreas y/o cáncer de próstata de alto grado/metastásico
- Diagnóstico de cáncer de mama antes de los 50 años
- Diagnóstico de cáncer de mama triple negativo antes de los 60 años
- Historia personal de cáncer de ovario, segundo cáncer de mama o sexo masculino
Cuadro Clínico del Cáncer de Mama
El cáncer de mama puede presentarse con enfermedad localizada o avanzada, con resultados clínicos cada vez más influenciados por el subtipo molecular y el perfil genético 5.
Presentación Clínica Típica
- Masa palpable en la mama o axila
- Cambios en la piel (retracción, piel de naranja, eritema)
- Cambios en el pezón (retracción, secreción, ulceración)
- Asimetría mamaria de nueva aparición
- Adenopatías axilares palpables
Evaluación Diagnóstica Requerida
La evaluación patológica debe incluir 2:
- Histología del tumor primario: tipo histológico y grado
- Citología/histología de ganglios axilares si se sospecha afectación
- Evaluación inmunohistoquímica obligatoria:
- Receptores de estrógeno (RE)
- Receptores de progesterona (RP)
- HER2
- Marcadores de proliferación (Ki-67)
Características Pronósticas Adicionales
- Linfocitos infiltrantes tumorales (TILs): Tienen valor pronóstico en cáncer de mama triple negativo y HER2-positivo, proporcionando típicamente una mejora relativa del 15-20% en supervivencia por cada 10% de aumento en TILs 2. Sin embargo, no deben usarse para tomar decisiones de tratamiento ni para escalar o desescalar terapia.
Subtipos Moleculares del Cáncer de Mama
Los tumores deben agruparse en subtipos intrínsecos sustitutos, definidos por histología de rutina y datos de inmunohistoquímica 2. Esta clasificación es fundamental porque determina el pronóstico y las opciones terapéuticas.
Clasificación de Subtipos Moleculares
1. Luminal A-like
- RE-positivo
- HER2-negativo
- Ki-67 bajo (≤10% se considera claramente bajo; el punto de corte sugerido es 20%)
- RP fuertemente positivo
- Bajo grado histológico
- Mejor pronóstico de todos los subtipos
2. Luminal B-like
- RE-positivo
- Puede ser HER2-positivo o HER2-negativo
- Ki-67 alto (≥30% se considera claramente alto si el valor mediano del laboratorio es 20%)
- Grados de expresión variables de RE/RP
- Grado histológico más alto
- Mayor fracción proliferativa que Luminal A
3. HER2-positivo (no luminal)
- RE-negativo
- RP-negativo
- HER2-positivo
- Requiere terapia dirigida anti-HER2
4. Triple Negativo (Basal-like)
- RE-negativo
- RP-negativo
- HER2-negativo
- Hay 80% de sobreposición entre 'triple negativo' y el subtipo intrínseco 'basal' 2
- Incluye tipos histológicos especiales:
- Carcinoma con estroma rico en linfocitos (antiguo medular)
- Carcinoma secretor
- Carcinoma metaplásico de bajo grado
- Carcinoma adenoide quístico
Consideraciones Importantes sobre Ki-67
Los valores de Ki-67 deben interpretarse a la luz de los valores del laboratorio local 2. Por ejemplo, si un laboratorio tiene una puntuación mediana de Ki-67 en enfermedad con receptores positivos del 20%:
- Valores de 30% o más se consideran claramente altos
- Valores de 10% o menos se consideran claramente bajos
- Los programas de garantía de calidad son esenciales para laboratorios que reportan estos resultados
Correlación BRCA con Subtipos Moleculares
- BRCA1: 74% de los tumores son basal-like (triple negativos) 4
- BRCA2: 73% de los tumores son luminales A o B 4
- No-BRCA1/2 familiar: 52% son luminales A 4
Esta información es crucial porque la identificación de mutaciones BRCA1/2 tiene implicaciones terapéuticas directas, incluyendo el uso de inhibidores de PARP en cáncer de mama HER2-negativo asociado a BRCA1/2 6, 7.