What are antipsychotics, their classes, mechanisms of action, generic drug examples, indications, contraindications, adverse effects, warnings, and clinical considerations?

Antipsicóticos: Guía Completa

¿Qué son los antipsicóticos?

Los antipsicóticos son fármacos que actúan principalmente como antagonistas de los receptores de dopamina en el sistema nervioso central, utilizados para reducir síntomas psicóticos independientemente del diagnóstico subyacente 1. No son específicos para la esquizofrenia y van más allá de la simple sedación 2.

Clasificación y Tipos

Clasificación Tradicional (Menos Válida Actualmente)

La clasificación tradicional de "típicos vs atípicos" o "primera vs segunda generación" no es válida ni útil desde una perspectiva farmacológica o clínica 2. Sin embargo, persiste en la práctica:

Antipsicóticos Típicos (Primera Generación):

• Alta potencia: Haloperidol, flufenazina, droperidol
  • Menos sedantes pero mayor riesgo de síntomas extrapiramidales 1
• Baja potencia: Clorpromazina, tioridazina
  • Más sedantes con menos síntomas extrapiramidales pero más efectos anticolinérgicos 1, 3

Antipsicóticos Atípicos (Segunda Generación):

• Risperidona, olanzapina, quetiapina, aripiprazol, clozapina
• Actúan como antagonistas de receptores de serotonina-dopamina 1

Tercera Generación:

• Aripiprazol: primer antipsicótico con actividad agonista parcial del receptor de dopamina 1

Clasificación Moderna Recomendada

Los fármacos deben describirse según la Nomenclatura Basada en Neurociencia (NbN), enfocándose en sus perfiles farmacodinámicos específicos 2.

Mecanismo de Acción

Todos los antipsicóticos disponibles actualmente son bloqueadores de dopamina o agonistas parciales de dopamina 2:

• Mecanismo primario: Antagonismo de receptores dopaminérgicos D2 en el SNC 1
• Bloqueo D2 estriatal: Clave para la respuesta clínica pero también para efectos secundarios endocrinos y motores 4
• Atípicos: Antagonismo adicional de receptores 5-HT2A (serotonina) 1
• Efectos secundarios: Relacionados con el bloqueo de otros neurotransmisores (histamínicos, colinérgicos, adrenérgicos) 1, 4

La elevación de la síntesis y liberación de dopamina en regiones dorsales del estriado subyace a los síntomas positivos de la psicosis 4.

Nombres de Fármacos y Ejemplos

Típicos de Alta Potencia

• Haloperidol (Haldol)
• Flufenazina (Prolixin)
• Tiotixeno (Navane)

Típicos de Baja Potencia

• Clorpromazina
• Tioridazina

Atípicos Principales

• Risperidona (Risperdal): Dosis inicial 0.25 mg/día en niños; 0.25 mg al acostarse en ancianos 3, 5
• Olanzapina (Zyprexa): Dosis inicial 2.5 mg/día al acostarse; máximo 10 mg/día 5
• Quetiapina (Seroquel): Dosis inicial 12.5 mg dos veces al día; máximo 200 mg dos veces al día 5
• Aripiprazol: Agonista parcial dopaminérgico 1
• Clozapina: Reservada para casos resistentes 3, 6

Indicaciones

Indicaciones Principales

Esquizofrenia y trastornos psicóticos 3, 7, 6:

• Síntomas positivos (delirios, alucinaciones)
• Prevención de recaídas (tamaños de efecto mayores que en tratamiento agudo) 2
• Clozapina: Para esquizofrenia resistente al tratamiento después de dos ensayos fallidos de 4 semanas cada uno 6

Trastorno bipolar 7:

• Haloperidol, litio, valproato o carbamazepina para manía bipolar
• Mantenimiento con litio o valproato por al menos 12 meses

Agitación aguda 1:

• Combinación de benzodiacepina + antipsicótico frecuentemente recomendada
• Control de agitación psicomotora severa y combatividad

Enfermedad de Alzheimer 5:

• Control de delirios problemáticos, alucinaciones, agitación psicomotora severa
• No deben ser primera línea para síntomas conductuales de demencia
• Uso a corto plazo solamente

Otras indicaciones:

• Trastorno del espectro autista (TEA) 8
• Síndrome de Tourette 8

Algoritmo de Tratamiento Inicial

1. Primera presentación de psicosis 6:

   • Iniciar si síntomas psicóticos ≥1 semana con angustia o deterioro funcional
   • Elección colaborativa basada en perfil de efectos secundarios
   • Dosis terapéutica por al menos 4 semanas

2. Si síntomas positivos persisten 6:

   • Cambiar a antipsicótico alternativo con perfil farmacodinámico diferente
   • Si primer tratamiento fue agonista parcial D2 → considerar amisulprida, risperidona, paliperidona u olanzapina
   • Otra prueba de 4 semanas a dosis terapéutica

3. Si falla segundo tratamiento 6:

   • Reevaluar diagnóstico y factores contribuyentes
   • Si se confirma esquizofrenia → ensayo de clozapina
   • Metformina concomitante para atenuar ganancia de peso 6

Contraindicaciones y Advertencias Críticas

Contraindicaciones Absolutas

Clozapina 3:

• Leucocitos <2,000/mm³ o neutrófilos absolutos <1,000/mm³: Suspender inmediatamente
• Requiere monitoreo semanal de hemograma durante 6 meses, luego cada 2 semanas
• Agranulocitosis ocurre en ~1% de pacientes (potencialmente fatal) 3

Advertencias Mayores

Síndrome neuroléptico maligno (SNM) 3:

• Puede ocurrir con cualquier antipsicótico
• Reportado en adolescentes con risperidona
• Requiere suspensión inmediata del fármaco

Discinesia tardía (DT) 3:

• Hasta 50% de pacientes ancianos después de 2 años de uso continuo de típicos 5
• Evaluación con Escala de Movimientos Involuntarios Anormales cada 3-6 meses 3
• No hay tratamiento específico excepto suspender el medicamento 3

Prolongación del QT 3:

• Preocupación especial en jóvenes (más susceptibles a efectos cardíacos)
• Monitoreo electrocardiográfico recomendado

Riesgo de mortalidad en demencia 5:

• Antipsicóticos típicos asociados con efectos secundarios graves en sistemas colinérgico, cardiovascular y extrapiramidal
• Evitar si es posible en población geriátrica

Efectos Adversos

Efectos Extrapiramidales (EPS)

Distonía aguda 3:

• Contracción espástica súbita de grupos musculares
• Factores de riesgo: edad joven, sexo masculino, agentes de alta potencia
• Tratamiento: Anticolinérgicos o antihistamínicos

Parkinsonismo 3:

• Bradicinesia, temblores, rigidez
• Tratamiento: Anticolinérgicos o amantadina

Acatisia 3:

• Inquietud severa, frecuentemente mal interpretada como agitación psicótica
• Causa común de no adherencia
• Tratamiento: Reducir dosis, β-bloqueadores, benzodiacepinas

Discinesia tardía 3:

• Movimientos involuntarios persistentes
• Riesgo menor con atípicos pero aún presente
• Risperidona: mayor probabilidad de EPS entre atípicos 3

Efectos Metabólicos

Ganancia de peso 3:

• Efecto adverso más común y significativo con atípicos
• Puede ser extrema
• Metformina concomitante recomendada con clozapina y olanzapina 6

Efectos Hematológicos

Agranulocitosis 3:

• Principalmente con clozapina (~1%) pero puede ocurrir con cualquier antipsicótico
• Leucopenia reportada con risperidona en adolescentes
• Caída precipitada de neutrófilos y plaquetas reportada con quetiapina

Efectos Cardiovasculares

• Hipotensión ortostática 3
• Prolongación del QT 3
• Taquicardia (especialmente clozapina) 3

Efectos Hepáticos

• Elevaciones transitorias de transaminasas 3
• Infiltrados grasos asociados con obesidad (risperidona en adolescentes) 3
• Monitoreo de función hepática basal y periódico recomendado 3

Efectos Cognitivos

Atípicos 3:

• Beneficios consistentes en función motora fina, memoria y función ejecutiva
• Menos dificultades cognitivas que típicos

Típicos 3:

• Sedación, embotamiento cognitivo, apatía, déficits de memoria
• Especialmente con agentes de baja potencia con mayor actividad anticolinérgica

Otros Efectos Adversos

• Sedación: Común, especialmente quetiapina 3
• Hiperprolactinemia: Disfunción sexual 3
• Convulsiones: ~3% con clozapina, aumenta con dosis altas 3
• Hipersalivación: Clozapina 3
• Efectos oculares: Quetiapina asociada con cataratas en perros; exámenes oculares cada 6 meses recomendados 3

Consideraciones Clínicas Especiales

Dosificación

Curvas dosis-respuesta 2:

• Patrón hiperbólico para tratamiento agudo y prevención de recaídas
• Dosis promedio máximamente eficaz: ~5 mg/día equivalentes de risperidona para esquizofrenia

Clozapina 3, 6:

• Titular basándose en respuesta terapéutica y tolerabilidad
• Objetivo: Nivel plasmático ≥350 ng/mL
• Si respuesta inadecuada después de 12 semanas → aumentar hasta 550 ng/mL
• Niveles >550 ng/mL: NNT=17, mayor riesgo de convulsiones; considerar lamotrigina profiláctica

Duración del Tratamiento

Esquizofrenia 7:

• Continuar al menos 12 meses después del inicio de la remisión
• Pacientes estables por varios años: Considerar retiro con monitoreo del riesgo aumentado de recaída

Demencia 5:

• No usar a largo plazo
• Solo cuando presentan la mejor opción de tratamiento

Monitoreo Requerido

Clozapina 3:

• Hemograma semanal durante 6 meses
• Luego cada 2 semanas indefinidamente
• Continuar 4 semanas después de suspender

Todos los antipsicóticos 3:

• Escala de Movimientos Involuntarios Anormales cada 3-6 meses
• Función hepática basal y periódica 3
• ECG para prolongación del QT 3
• Peso y parámetros metabólicos (especialmente con atípicos)

Quetiapina 3:

• Exámenes oculares basales y cada 6 meses

Poblaciones Especiales

Niños y Adolescentes 3:

• Mayor riesgo de efectos extrapiramidales que adultos
• Dificultades para comunicar preocupaciones por problemas del desarrollo
• Atípicos generalmente mejor tolerados que típicos
• Monitoreo cuidadoso esencial (fármacos no bien estudiados en esta población)

Mujeres con Epilepsia (principio aplicable):

• Monoterapia con antipsicótico a dosis mínima efectiva
• Evitar politerapia

Pacientes con Discapacidad Intelectual y Epilepsia 7:

• Acceso al mismo rango de investigaciones y tratamiento
• Considerar valproato o carbamazepina en lugar de fenitoína o fenobarbital (menor riesgo de efectos adversos conductuales)

Estrategias de Cambio

Cambio entre antipsicóticos 6:

• Titulación cruzada gradual informada por vida media y perfil de receptores
• Algoritmos específicos disponibles en aplicaciones digitales

Adherencia

Estrategias para mejorar adherencia 7, 2:

• Dosificación una vez al día por la noche (posible con muchos antipsicóticos)
• Formulaciones inyectables de acción prolongada
• Elección informada entre preparaciones orales y depot
• Niveles plasmáticos para detectar no adherencia

Trampa Común: Anticolinérgicos Profilácticos

No usar anticolinérgicos rutinariamente para prevenir EPS 7. Uso a corto plazo solo cuando:

• EPS significativos presentes
• Reducción de dosis y cambio de estrategias han sido ineficaces
• Efectos secundarios son agudos o severos

Trampa Común: Politerapia Antipsicótica

Rutinariamente, prescribir un antipsicótico a la vez 7. Tratamiento combinado solo considerar:

• Después de falta de respuesta a monoterapia
• Bajo supervisión de profesionales de salud mental
• Con monitoreo clínico cercano

Consideración Práctica: Aplicaciones Digitales

Aplicaciones informáticas que facilitan la elección entre fármacos están disponibles 2, útiles para comparar perfiles de efectos secundarios objetivamente medibles como ganancia de peso.