Fisiopatologia das Leucemias
As leucemias resultam de alterações genéticas adquiridas nas células-tronco hematopoiéticas que levam à proliferação clonal descontrolada e falha na diferenciação celular, com mecanismos fisiopatológicos distintos entre os tipos mieloides e linfoides.
Leucemia Mieloide Crônica (LMC)
A LMC possui a fisiopatologia mais bem compreendida entre todas as leucemias 1.
Evento Molecular Primário
- Translocação t(9;22)(q34;q11) resulta no cromossomo Philadelphia (Ph), presente em >95% dos casos
- Esta translocação justapõe o gene ABL1 do cromossomo 9 com o gene BCR do cromossomo 22
- Forma-se o gene de fusão BCR-ABL1 que codifica proteínas de fusão (P210 mais comum, raramente P190 ou P230) 2
Mecanismo Patogênico
A proteína BCR-ABL1 possui atividade tirosina quinase constitutivamente ativada localizada no citoplasma 2. Esta atividade enzimática desregulada:
- Ativa múltiplas vias de sinalização downstream
- Transforma células-tronco hematopoiéticas
- Promove proliferação celular excessiva
- Inibe apoptose
Instabilidade Genética e Progressão
As células BCR-ABL1 positivas são geneticamente instáveis e propensas a desenvolver múltiplas anormalidades genômicas heterogêneas 1. Este processo resulta em:
- Transformação do fenótipo leucêmico de crônico para agudo
- Progressão da fase crônica (FC) para fase acelerada (FA) e fase blástica (FB)
- Desenvolvimento de mutações pontuais no domínio quinase do BCR-ABL1, causando resistência aos inibidores de tirosina quinase 2
Alterações na Medula Óssea
A medula óssea não tratada demonstra 2:
- Hipercelularidade por proliferação da série granulocítica em diferentes estágios de maturação
- Predomínio de mielócitos e formas segmentadas
- Blastos devem representar <5% da população celular
- Megacariócitos menores que o normal com núcleos hipolobulados ("megacariócitos anões")
- Fibrose reticulínica moderada a acentuada em ~30% dos casos
- Presença de células pseudo-Gaucher e histiócitos azul-marinho
Leucemia Mieloide Aguda (LMA)
A LMA surge de células-tronco hematopoiéticas com proliferação clonal 3.
Mecanismo de Desenvolvimento
- Aquisição sequencial de mutações leva à expansão de progenitores mieloides clonais
- Falha na diferenciação celular resulta em acúmulo de blastos imaturos
- O processo culmina em LMA fulminante com substituição da hematopoiese normal 3
Transformação de Progenitores
Estudos demonstram que células-tronco leucêmicas podem surgir de progenitores comprometidos sem reprogramação generalizada da expressão gênica 4. O processo envolve:
- Manutenção da identidade fenotípica do progenitor original
- Ativação de programa limitado de genes associados à auto-renovação
- Reativação de subconjunto de genes altamente expressos em células-tronco hematopoiéticas normais
Heterogeneidade Biológica
A LMA é biologicamente heterogênea, com profundidade de resposta variável entre pacientes 3. Fatores predisponentes incluem:
- Quimioterapia e radioterapia prévias
- Fatores ambientais
- Predisposição germinal
Progressão e Evolução Clonal
Fase Crônica para Fase Blástica (LMC)
A progressão não tratada da FC-LMC para FA-LMC ou FB-LMC ocorre em média em 3-5 anos 5. Características importantes:
- Perfil de expressão gênica mostra correlação próxima entre FA e FB, indicando que a maioria das alterações genéticas ocorre na transição de FC para FA 5
- Ativação da via de sinalização beta-catenina em progenitores granulócito-macrófago pode ser evento patobiológico chave na evolução para FB 5
- Progressão pode ser baseada em fatores BCR-ABL1-dependentes (mutações pontuais) ou independentes (aberrações citogenéticas adicionais causando evolução clonal) 1
Armadilhas Comuns
Nem todos os pacientes com cromossomo Philadelphia têm LMC: 5% dos casos não apresentam Ph detectável por citogenética convencional, necessitando confirmação por FISH ou RT-PCR 1
LMC atípica (Ph-negativa e BCR-ABL1-negativa) representa entidade de doença separada com fisiopatologia distinta 1
O mecanismo que leva à translocação gênica inicial permanece desconhecido, apesar da patogênese molecular da LMC ser bem compreendida 1
A leucostase não se desenvolve em todos os pacientes com hiperleucocitose: a capacidade das células leucêmicas de responder a citocinas quimiotáticas e sua expressão de moléculas de adesão específicas são provavelmente mais importantes que o número de blastos circulantes 6