Mecanismo de Acción de los Inhibidores PARP
Los inhibidores PARP funcionan mediante dos mecanismos principales: bloquean la actividad catalítica de PARP1/2 impidiendo la reparación de roturas de cadena simple de ADN, y más importante aún, atrapan físicamente las enzimas PARP1 y PARP2 en los sitios de daño del ADN, creando complejos PARP-ADN que son más citotóxicos que las roturas no reparadas por sí solas 1, 2.
Mecanismo Dual de Acción
1. Inhibición Catalítica
Los inhibidores PARP se unen competitivamente al sitio de unión de NAD+ de las enzimas PARP1 y PARP2, bloqueando la actividad de poli(ADP-ribosilación) (PARilación) 2, 3. Esta inhibición:
- Impide el ensamblaje de componentes de reparación en sitios de roturas de doble cadena (DSB), incluyendo las proteínas BRCA 2
- Previene el reclutamiento de proteínas de reparación a las roturas de cadena simple del ADN 1
- Bloquea la producción de cadenas PAR ramificadas necesarias para la señalización del daño al ADN 4
2. Atrapamiento de PARP (PARP Trapping) - El Mecanismo Crítico
Este es el mecanismo más importante clínicamente: Los inhibidores PARP atrapan físicamente las enzimas PARP1 y PARP2 en el ADN dañado 1, 5. Cuando la maquinaria de replicación del ADN encuentra estas proteínas PARP1 atrapadas:
- Se produce el estancamiento de la horquilla de replicación
- Colapso de la horquilla y generación de roturas de doble cadena 1
- Los complejos PARP-ADN atrapados son más citotóxicos que las roturas de cadena simple no reparadas causadas por la simple inactivación de PARP 5
Concepto de Letalidad Sintética
El principio fundamental es la letalidad sintética en células con deficiencia en recombinación homóloga (HRD) 2:
- Las células con mutaciones germinales o somáticas en BRCA1/2 ya tienen procesos de reparación ineficientes debido a HRD 2
- Estas células dependen de la reparación mediada por PARP para sobrevivir 2
- La inhibición de PARP en este contexto causa acumulación de roturas de doble cadena no reparables, llevando a inestabilidad genómica y muerte celular 2
Diferencias en Potencia de Atrapamiento
Aspecto crítico: No todos los inhibidores PARP tienen la misma capacidad de atrapar PARP en el ADN 5:
- Niraparib > Olaparib >> Veliparib en potencia de atrapamiento 5
- Este patrón NO se correlaciona con la inhibición catalítica de cada fármaco 5
- Explica las diferencias en actividad antitumoral entre los distintos inhibidores PARP en desarrollo clínico 3
Vías de Reparación Involucradas
Además de la recombinación homóloga, los complejos PARP-ADN atrapados requieren múltiples vías para su reparación 5:
- Reparación post-replicación
- Vía de Anemia de Fanconi
- Polimerasa β
- FEN1
Cuando estas vías están comprometidas (especialmente en tumores con HRD), la célula no puede resolver los complejos PARP-ADN atrapados, amplificando la citotoxicidad.
Contexto Clínico Relevante
Los inhibidores PARP son particularmente efectivos en:
- Tumores con mutaciones BRCA1/2 (germinal o somática) - 6-15% de cáncer de ovario 2
- Cánceres con deficiencia en recombinación homóloga (HRD) - aproximadamente 41-50% de cánceres de ovario 6
- Tumores con mutaciones en RAD51, RAD51C, RAD51D, PALB2 1
Caveat Importante
La resistencia a inhibidores PARP puede desarrollarse mediante:
- Restauración de la recombinación homóloga (reversión de mutaciones BRCA)
- Protección de la horquilla de replicación
- Tolerancia a puntos de control del ciclo celular
- Alteración en el manejo del fármaco 7
La comprensión de este mecanismo dual (inhibición catalítica + atrapamiento de PARP) es fundamental para entender por qué estos fármacos funcionan mejor en contextos específicos de deficiencia en reparación del ADN y por qué algunos inhibidores PARP son más potentes que otros en la práctica clínica.