Función de PARP y su relación con defectos en recombinación homóloga
PARP (poli-ADP-ribosa polimerasa) es una enzima que funciona constantemente en todas las células para reparar roturas de cadena simple del ADN, pero se vuelve críticamente importante cuando los genes de recombinación homóloga están alterados, creando una dependencia letal que se explota terapéuticamente con inhibidores de PARP. 1
Función Normal de PARP
PARP actúa como un sensor molecular que:
- Detecta roturas de cadena simple del ADN causadas por daño oxidativo, agentes alquilantes o procesos metabólicos normales 2, 3
- Se une inmediatamente a estos sitios de daño y sintetiza cadenas de poli-ADP-ribosa que reclutan proteínas de reparación
- Facilita la reparación por escisión de bases (BER), específicamente en el paso de síntesis de ADN 2
- Previene que las roturas de cadena simple colapsen las horquillas de replicación durante la fase S del ciclo celular 4
Punto crítico: PARP funciona continuamente en células normales. No "aparece" solo cuando hay defectos en recombinación homóloga, sino que su actividad se vuelve esencial para la supervivencia celular en ese contexto 5, 4.
Relación con Defectos en Recombinación Homóloga
El Concepto de Letalidad Sintética
Cuando los genes de recombinación homóloga (BRCA1, BRCA2, RAD51C, RAD51D, PALB2) están alterados:
Las células pierden la capacidad de reparar roturas de doble cadena del ADN mediante el mecanismo conservador de recombinación homóloga 1
PARP se vuelve hiperactivo en estas células deficientes en recombinación homóloga, no porque haya más roturas de cadena simple, sino como respuesta compensatoria 5
La inhibición de PARP en este contexto causa:
Evidencia Molecular Específica
Las células con deficiencia en recombinación homóloga muestran:
- Niveles elevados de polímeros de PAR (producto de PARP) durante la replicación 5
- Mayor sensibilidad a inhibidores de PARP (olaparib, rucaparib, niraparib) 7
- Dependencia crítica de PARP para mantener la viabilidad celular 1
Genes Específicos Involucrados
Genes con Evidencia Clínica Sólida
BRCA1/2: La evidencia más robusta para sensibilidad a inhibidores de PARP 7, 8
PALB2: Demuestra la asociación más consistente con beneficio de PARPi después de BRCA1/2, en múltiples tipos tumorales 8
RAD51C y RAD51D: Evidencia clínicamente significativa, particularmente en cáncer de ovario 8
Genes con Evidencia Limitada
ATM, CHEK2, CDK12: La evidencia de sensibilidad a PARPi es inconsistente o limitada 8
Implicaciones Clínicas
Los inhibidores de PARP están aprobados para:
- Cáncer de ovario epitelial con mutaciones BRCA1/2 (germinales o somáticas) 7
- Cáncer de ovario con deficiencia de recombinación homóloga (HRD) demostrada 7
- Mantenimiento después de respuesta a quimioterapia basada en platino 7
Advertencia Importante sobre Resistencia
Los mecanismos de resistencia incluyen:
- Mutaciones de reversión en BRCA2 que restauran la función de recombinación homóloga 5, 9
- Protección de horquillas de replicación 9
- Restauración de la actividad de RAD51 9
Cuando las células recuperan la capacidad de recombinación homóloga, los niveles de PARP vuelven a la normalidad y se pierde la sensibilidad a inhibidores de PARP 5.
Concepto Clave para Entender
PARP no es un gen de "respaldo" que solo funciona cuando falla la recombinación homóloga. Es una enzima de reparación de primera línea que trabaja constantemente. La vulnerabilidad terapéutica surge porque las células con defectos en recombinación homóloga dependen desproporcionadamente de PARP para sobrevivir, creando una ventana terapéutica que se explota con inhibidores de PARP 1, 4.