What are the treatment options for stage 4 colon cancer?

Terapia del Carcinoma del Colon in Stadio 4

La terapia del carcinoma del colon in stadio 4 deve essere personalizzata in base alla resecabilità delle metastasi, alla sintomatologia del paziente e al profilo molecolare del tumore, con la chemioterapia sistemica a base di fluoropirimidine combinata con agenti mirati come cardine del trattamento per la maggior parte dei pazienti. 1

Valutazione iniziale e stratificazione

La valutazione iniziale deve includere:

• Profilo molecolare completo del tumore (stato mutazionale RAS, BRAF, MSI-H/dMMR)
• Valutazione della resecabilità delle metastasi
• Valutazione dei sintomi (ostruzione, sanguinamento, perforazione)
• Localizzazione del tumore primario (colon destro vs sinistro)

Approccio terapeutico basato sulla resecabilità

Malattia potenzialmente resecabile

Per pazienti con metastasi epatiche potenzialmente resecabili:

• Pazienti asintomatici a basso rischio (CRS 0-2):

  • Resezione del colon + resezione simultanea o stadiata delle lesioni metastatiche + chemioterapia adiuvante postoperatoria 1

• Pazienti asintomatici ad alto rischio (CRS 3-5):

  • Chemioterapia neoadiuvante + resezione del colon + resezione delle lesioni metastatiche + chemioterapia adiuvante postoperatoria 1

• Pazienti sintomatici:

  • Chirurgia per il sollievo dei sintomi + terapia di conversione con farmaci sistemici 1
  • Alternative: embolizzazione interventistica/trattamento endoscopico + terapia di conversione 1

Malattia inizialmente non resecabile

Per pazienti con metastasi non resecabili:

• Con lesione primaria sanguinante o perforata:

  • Resezione della lesione primaria, seguita da terapia sistemica 2

• Con ostruzione:

  • Sollievo locale dell'ostruzione (posizionamento di stent nel colon/colostomia/resezione della lesione primaria), seguito da terapia sistemica 2

• Con lesione primaria asintomatica:

  • Terapia sistemica, seguita da valutazione della possibilità di trattamento locale (sia lesioni primarie che metastatiche) 2

Terapia sistemica di prima linea

La scelta della terapia sistemica dipende dal profilo molecolare del tumore:

Basata sullo stato mutazionale RAS:

• RAS wild-type, tumore del colon sinistro:

  • Doppietta chemioterapica + anticorpo anti-EGFR (cetuximab o panitumumab) 2, 1

• RAS wild-type, tumore del colon destro:

  • Doppietta chemioterapica + bevacizumab 2, 1

• RAS mutato:

  • Doppietta chemioterapica + bevacizumab 2, 1

Basata sullo stato mutazionale BRAF:

• BRAF V600E mutato:
  • Doppietta chemioterapica + bevacizumab come trattamento di prima linea 2, 1

Basata sullo stato MSI:

• MSI-H/dMMR:
  • Pembrolizumab è l'opzione di trattamento preferita 1

Regimi chemioterapici raccomandati:

• Doppiette chemioterapiche:

  • FOLFOX (leucovorin + 5-fluorouracil + oxaliplatino)
  • FOLFIRI (leucovorin + 5-fluorouracil + irinotecan)
  • CAPOX (capecitabina + oxaliplatino)

• Tripletta chemioterapica:

  • FOLFOXIRI (per pazienti selezionati in buone condizioni fisiche)

• Opzioni meno intensive:

  • Monochemioterapia con fluoropirimidina + bevacizumab (per pazienti fragili o anziani)

Terapia di seconda linea

La scelta della terapia di seconda linea dipende dal trattamento ricevuto in prima linea:

• Dopo terapia a base di oxaliplatino:

  • Terapia a base di irinotecan con fluoropirimidina o monoterapia 2

• Dopo terapia a base di irinotecan:

  • Terapia a base di oxaliplatino (FOLFOX o CAPOX) in assenza di controindicazioni 2

• Per tumori RAS wild-type naive agli anti-EGFR:

  • FOLFIRI o irinotecan con cetuximab o panitumumab (per tumori del colon sinistro) 2
  • Anti-angiogenico con chemioterapia (per tumori del colon destro) 2

Terapia di terza linea e oltre

Le opzioni di trattamento includono:

• RAS wild-type e BRAF wild-type:

  • Farmaci anti-HER2 (per tumori HER2-positivi) 2
  • Encorafenib-cetuximab 2
  • Irinotecan-cetuximab 2

• RAS mutato:

  • Agente anti-EGFR in monoterapia (panitumumab) 2
  • Regorafenib 2
  • Trifluridina-tipiracil 2

• BRAF V600E mutato:

  • Regorafenib 2
  • Trifluridina-tipiracil 2

Considerazioni importanti

• Sequenziamento del trattamento: È essenziale garantire l'esposizione a tutti gli agenti attivi (5-FU, oxaliplatino, irinotecan) durante il corso del trattamento per migliorare la sopravvivenza 1

• Tossicità da oxaliplatino: L'oxaliplatino è associato a neurotossicità cumulativa dose-dipendente, caratterizzata da parestesie o disestesie distali o periorali 3

• Bevacizumab e chirurgia: Quando si utilizza bevacizumab, l'ultima dose dovrebbe essere somministrata almeno 6 settimane prima dell'intervento chirurgico, e il trattamento può essere ripreso 6-8 settimane dopo l'operazione 1

• Evitare combinazioni di farmaci mirati: Evitare di combinare due farmaci mirati, come anti-VEGF e anti-EGFR 1

Prognosi

Nonostante i progressi nel trattamento, il carcinoma del colon in stadio 4 rimane una sfida clinica con prognosi generalmente sfavorevole:

• Circa il 70-75% dei pazienti sopravvive oltre 1 anno
• Il 30-35% sopravvive oltre 3 anni
• Meno del 20% sopravvive oltre 5 anni dalla diagnosi 4

Tuttavia, con i progressi nella profilazione molecolare e nelle terapie mirate, un numero crescente di pazienti può aspettarsi una sopravvivenza prolungata, anche se le cure complete rimangono rare 4.