Causas Fisiopatológicas de MASLD
La enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica (MASLD) se desarrolla principalmente debido a alteraciones en el metabolismo lipídico hepático, resistencia a la insulina e inflamación crónica, que conducen a esteatosis, fibrosis y potencialmente cirrosis.
Mecanismos Fisiopatológicos Fundamentales
Alteraciones en el Metabolismo Lipídico
El desequilibrio en el metabolismo de lípidos es central en la patogénesis de MASLD 1:
Aumento del flujo de ácidos grasos al hígado:
- Mayor liberación de ácidos grasos desde el tejido adiposo disfuncional
- Incremento en la captación hepática de ácidos grasos
Alteraciones en la síntesis y oxidación:
- Aumento de la lipogénesis hepática de novo
- Reducción de la β-oxidación de ácidos grasos
- Sobreproducción de lipoproteínas ricas en triglicéridos
- Aumento en la síntesis y captación de colesterol
- Alteración en la síntesis de ácidos biliares
Resistencia a la Insulina
La resistencia a la insulina juega un papel crucial 2:
- Promueve la liberación de ácidos grasos desde el tejido adiposo
- Aumenta la lipogénesis hepática
- Disminuye la capacidad del hígado para suprimir la producción de glucosa
- Contribuye a la inflamación sistémica y hepática
Inflamación y Estrés Oxidativo
Estos procesos conducen a la progresión de esteatosis simple a esteatohepatitis 3:
- Activación de células inmunes residentes (células de Kupffer)
- Producción de citocinas proinflamatorias
- Generación de especies reactivas de oxígeno
- Daño hepatocelular y activación de células estelares hepáticas (responsables de la fibrosis)
Interrelación con Comorbilidades Metabólicas
MASLD forma parte de un complejo síndrome metabólico que incluye 4:
- Diabetes tipo 2: Comparte mecanismos patogénicos bidireccionales
- Enfermedad cardiovascular: Principal causa de mortalidad en pacientes con MASLD
- Obesidad: Factor de riesgo fundamental que exacerba todos los mecanismos patogénicos
Heterogeneidad Fisiopatológica
Existe una importante heterogeneidad en los contribuyentes a la fisiopatología de MASLD 4:
- Diferentes perfiles metabólicos entre pacientes
- Variabilidad genética (polimorfismos en genes como PNPLA3, TM6SF2)
- Factores ambientales y dietéticos
- Disbiosis de la microbiota intestinal
Vías Fisiopatológicas Emergentes
Investigaciones recientes han identificado mecanismos adicionales 5:
- Alteraciones en el eje intestino-hígado
- Disfunción mitocondrial
- Estrés del retículo endoplásmico
- Alteraciones en la señalización de hormonas tiroideas
- Desregulación de microARNs y hepatoquinas
Implicaciones para el Manejo Terapéutico
El conocimiento de estos mecanismos fisiopatológicos ha llevado al desarrollo de estrategias terapéuticas específicas 6, 7:
- Modificaciones del estilo de vida: Pérdida de peso (7-10%), dieta mediterránea, actividad física
- Tratamiento de comorbilidades metabólicas: Uso de terapias basadas en incretinas (semaglutida, tirzepatida)
- Terapias dirigidas al hígado: Resmetirom para MASH no cirrótico con fibrosis significativa
- Enfoques emergentes: Agonistas de PPAR, agonistas del receptor X farnesoide (FXR), agentes antifibróticos
La comprensión de la heterogeneidad fisiopatológica de MASLD sugiere la necesidad de enfoques terapéuticos personalizados que aborden los mecanismos específicos predominantes en cada paciente 4, 5.