What is Cushing's syndrome, its pathophysiology, clinical manifestations, diagnosis, and treatment?

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FICHA DE ESTUDIO: CORTISOLISMO (SÍNDROME DE CUSHING)

1. Definición

El síndrome de Cushing se define como la exposición prolongada a niveles elevados de cortisol que no se debe a una etiología fisiológica, caracterizada por manifestaciones clínicas multisistémicas y comorbilidades asociadas 1. Esta condición puede ser exógena (la causa más frecuente, por uso de glucocorticoides) o endógena (por producción excesiva de cortisol).

2. Historia natural, pronóstico y factores de riesgo

Historia natural

  • Enfermedad de progresión insidiosa con aparición gradual de síntomas
  • Sin tratamiento, evoluciona hacia complicaciones cardiovasculares, metabólicas y óseas graves
  • Mortalidad aumentada por eventos tromboembólicos, infecciones, infartos de miocardio y accidentes cerebrovasculares 2

Pronóstico

  • Con diagnóstico temprano y tratamiento adecuado: mejoría significativa de la calidad de vida
  • Sin tratamiento: mortalidad 4-5 veces mayor que población general
  • Persistencia de algunas comorbilidades incluso después del tratamiento exitoso

Factores de riesgo

  • Uso prolongado de glucocorticoides exógenos
  • Tumores hipofisarios (adenomas)
  • Tumores adrenales
  • Tumores ectópicos productores de ACTH
  • Síndromes genéticos (MEN-1, complejo de Carney)

3. Epidemiología

  • Incidencia de síndrome de Cushing endógeno: 2-8 casos por millón de personas anualmente 1
  • Prevalencia: 40-70 casos por millón de habitantes
  • Predominio en mujeres (3:1)
  • Edad de presentación más frecuente: 20-50 años
  • Distribución etiológica:
    • Enfermedad de Cushing (origen hipofisario): 60-70% de los casos
    • Síndrome de Cushing adrenal: 15-20%
    • Síndrome de Cushing ectópico: 10-15%
    • Síndrome de Cushing cíclico: 15% de los casos

4. Fisiopatología

  • Eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA): Regulación normal por retroalimentación negativa

  • Mecanismos patológicos:

    • ACTH-dependiente:
      • Adenoma hipofisario (enfermedad de Cushing)
      • Secreción ectópica de ACTH (tumores neuroendocrinos, carcinoma pulmonar)
    • ACTH-independiente:
      • Adenoma adrenal
      • Carcinoma adrenal
      • Hiperplasia adrenal nodular
    • Exógeno: Administración prolongada de glucocorticoides

  • Efectos del hipercortisolismo:

    • Alteración del metabolismo de carbohidratos (resistencia a insulina)
    • Catabolismo proteico (atrofia muscular)
    • Redistribución de grasa corporal
    • Inmunosupresión
    • Efectos mineralocorticoides (retención de sodio, hipertensión)
    • Inhibición del eje gonadal
    • Alteraciones psiquiátricas y cognitivas

5. Clasificación

Por etiología

  1. Síndrome de Cushing ACTH-dependiente:

    • Enfermedad de Cushing (adenoma hipofisario): 60-70%
    • Síndrome de ACTH ectópico: 10-15%

  2. Síndrome de Cushing ACTH-independiente:

    • Adenoma adrenal: 10-15%
    • Carcinoma adrenal: 5%
    • Hiperplasia adrenal nodular: <1%

  3. Síndrome de Cushing exógeno:

    • Administración de glucocorticoides (oral, inyectable, tópico, inhalado)

Por patrón temporal

  1. Síndrome de Cushing sostenido
  2. Síndrome de Cushing cíclico

6. Manifestaciones clínicas, complicaciones y secuelas

Manifestaciones clínicas

  • Características cutáneas:

    • Facies pletórica (cara de luna llena)
    • Estrías purpúreas (>1 cm de ancho)
    • Equimosis fáciles
    • Acné
    • Hirsutismo

  • Alteraciones corporales:

    • Obesidad central
    • Joroba de búfalo (acumulación de grasa supraclavicular y dorsal)
    • Extremidades delgadas (atrofia muscular proximal)

  • Manifestaciones metabólicas:

    • Hipertensión arterial (>80% de los casos) 3
    • Intolerancia a la glucosa/diabetes
    • Dislipidemia

  • Manifestaciones musculoesqueléticas:

    • Debilidad muscular proximal
    • Osteoporosis/fracturas patológicas
    • Necrosis avascular

  • Manifestaciones neuropsiquiátricas:

    • Depresión
    • Ansiedad
    • Labilidad emocional
    • Insomnio
    • Deterioro cognitivo
    • Psicosis

  • Manifestaciones reproductivas:

    • Irregularidades menstruales/amenorrea
    • Disminución de la libido
    • Infertilidad

Complicaciones

  • Diabetes mellitus
  • Hipertensión arterial resistente
  • Eventos cardiovasculares
  • Eventos tromboembólicos
  • Infecciones oportunistas
  • Fracturas patológicas
  • Atrofia cerebral 3

Secuelas (post-tratamiento)

  • Insuficiencia adrenal secundaria
  • Déficit de hormona de crecimiento
  • Osteoporosis persistente
  • Alteraciones cognitivas y de memoria a largo plazo 3
  • Calidad de vida disminuida

7. Hallazgos en laboratorio y gabinete

Pruebas de tamizaje

  • Cortisol libre urinario de 24 horas (UFC): Sensibilidad >90% 3, 4
  • Cortisol salival nocturno (LNSC): Sensibilidad >90%, especificidad 100% 4
  • Prueba de supresión con dexametasona 1 mg overnight: Punto de corte <1.8 μg/dL 3, 4

Pruebas confirmatorias

  • Prueba de supresión con dosis bajas de dexametasona (2 mg/día por 48h)
  • Ritmo circadiano de cortisol sérico
  • Prueba de CRH-dexametasona (no útil en niños) 3

Determinación de la etiología

  • Medición de ACTH plasmática:

    • ACTH suprimida (<5 pg/mL): Origen adrenal
    • ACTH normal o elevada: Origen hipofisario o ectópico

  • Pruebas dinámicas:

    • Prueba de estimulación con CRH
    • Prueba de estimulación con desmopresina (DDAVP)
    • Prueba de supresión con dosis altas de dexametasona (8 mg)

Estudios de imagen

  • Resonancia magnética (RM) de hipófisis con contraste: Para adenomas hipofisarios
  • Tomografía computarizada (TC) de abdomen: Para lesiones adrenales
  • Cateterismo de senos petrosos inferiores (IPSS): Gold standard para confirmar origen hipofisario
    • Indicado en lesiones <6 mm o resultados equívocos 3
  • TC de tórax/abdomen/pelvis: Para búsqueda de tumores ectópicos

8. Diagnóstico diferencial y metodología de abordaje diagnóstico

Diagnóstico diferencial

  • Estados de pseudo-Cushing:

    • Depresión mayor
    • Alcoholismo crónico
    • Obesidad mórbida
    • Diabetes mal controlada
    • Embarazo

  • Otras causas de características cushingoides:

    • Síndrome metabólico
    • Síndrome de ovario poliquístico
    • Hirsutismo idiopático
    • Obesidad simple

Algoritmo de abordaje diagnóstico

  1. Sospecha clínica (características cushingoides)
  2. Descartar uso de glucocorticoides exógenos
  3. Realizar pruebas de tamizaje:
    • Al menos 2 pruebas positivas de: UFC, LNSC o supresión con dexametasona
  4. Confirmar hipercortisolismo:
    • Repetir pruebas positivas o realizar pruebas adicionales
  5. Determinar dependencia de ACTH:
    • ACTH plasmática
  6. Localizar la fuente:
    • Si ACTH suprimida: TC/RM adrenal
    • Si ACTH normal/elevada: RM hipofisaria
    • Si RM hipofisaria negativa o equívoca: IPSS y/o TC de cuerpo completo

9. Medidas de prevención

  • Uso racional de glucocorticoides (dosis mínima efectiva, tiempo limitado)
  • Monitorización de pacientes en tratamiento crónico con glucocorticoides
  • Identificación temprana de signos y síntomas en grupos de riesgo
  • Cribado en familiares de pacientes con síndromes genéticos asociados
  • Seguimiento a largo plazo de pacientes con incidentalomas adrenales

10. Tratamiento integral

Tratamiento quirúrgico (primera línea)

  • Enfermedad de Cushing: Cirugía transesfenoidal selectiva
  • Síndrome de Cushing adrenal:
    • Adenoma: Adrenalectomía unilateral laparoscópica
    • Carcinoma: Adrenalectomía abierta
  • Síndrome de Cushing ectópico: Resección del tumor primario

Tratamiento médico (segunda línea)

  • Inhibidores de la esteroidogénesis:

    • Ketoconazol: 400-1200 mg/día, inhibe enzimas del citocromo P450 3
    • Metirapona: 500-6000 mg/día, bloquea la 11β-hidroxilasa
    • Mitotano: 2-6 g/día, efecto adrenolítico
    • Osilodrostat: Inhibidor potente de 11β-hidroxilasa

  • Fármacos dirigidos a hipófisis:

    • Pasireotida: Análogo de somatostatina (no recomendado en niños) 3
    • Cabergolina: Agonista dopaminérgico

  • Bloqueadores del receptor de glucocorticoides:

    • Mifepristona: 300-1200 mg/día

Radioterapia (tercera línea)

  • Radioterapia convencional fraccionada
  • Radiocirugía estereotáctica

Adrenalectomía bilateral (última línea)

  • Indicada en casos refractarios o recurrentes de enfermedad de Cushing
  • Requiere terapia sustitutiva de por vida

Manejo de comorbilidades

  • Hipertensión: Antagonistas de mineralocorticoides (espironolactona, eplerenona) 3
  • Diabetes/intolerancia a glucosa: Metformina, insulina
  • Osteoporosis: Calcio, vitamina D, bifosfonatos
  • Trastornos psiquiátricos: Antidepresivos, ansiolíticos
  • Tromboprofilaxis: En adultos (no recomendada rutinariamente en niños) 3

11. Medidas de rehabilitación

  • Rehabilitación física:

    • Ejercicio progresivo para recuperar masa muscular
    • Fisioterapia para debilidad proximal
    • Prevención de caídas

  • Rehabilitación nutricional:

    • Dieta hipocalórica para reducir obesidad central
    • Control de sodio para hipertensión
    • Suplementación de calcio y vitamina D

  • Rehabilitación psicológica:

    • Terapia cognitivo-conductual
    • Manejo del estrés
    • Grupos de apoyo

  • Seguimiento a largo plazo:

    • Monitorización de función adrenal (riesgo de insuficiencia)
    • Evaluación de déficit de hormona de crecimiento (3-6 meses post-cirugía) 3
    • Vigilancia de recurrencia (cada 6 meses por al menos 2 años) 3
    • Monitorización de comorbilidades cardiovasculares y metabólicas
    • Evaluación de función cognitiva y calidad de vida

References

2
Research

Cushing syndrome.

Nature reviews. Disease primers, 2025

3
Guideline

Guideline Directed Topic Overview

Dr.Oracle Medical Advisory Board & Editors, 2025

4
Guideline

Cortisol Level Management

Praxis Medical Insights: Practical Summaries of Clinical Guidelines, 2025

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