What is the clinical approach to ectopic hormone secretion syndromes, including definition, natural history, epidemiology, pathophysiology, classification, clinical manifestations, diagnosis, prevention, treatment, and rehabilitation?

SÍNDROMES DE SECRECIÓN HORMONAL ECTÓPICA

Los síndromes de secreción hormonal ectópica son causados por la producción inapropiada de hormonas peptídicas por tumores derivados de tejido no endocrino, siendo el síndrome de ACTH ectópico el más frecuente y mejor caracterizado. 1

1. Definición

Los síndromes de secreción hormonal ectópica ocurren cuando tumores derivados de tejido no endocrino secretan inapropiadamente hormonas peptídicas, generalmente detectados incluso por neoplasias ocultas 2. El diagnóstico se establece según los siguientes criterios:

• Signos y síntomas clínicos anormales y/o secreción hormonal inapropiada asociada con tumores
• Reversión del síndrome endocrino anormal tras resección tumoral, con recaída tras recurrencia tumoral
• Gradiente arteriovenoso para la hormona a través del tumor
• Detección de la hormona en el tejido tumoral 2

2. Historia natural, pronóstico y factores de riesgo

• Desarrollo rápido (generalmente menos de 3 meses) 3
• Pronóstico variable dependiendo del tumor primario y extensión metastásica
• Factores de riesgo principales:
  • Tumores neuroendocrinos pulmonares y tímicos
  • Síndrome MEN-1 (neoplasia endocrina múltiple tipo 1)
  • Historia familiar de tumores carcinoides 4
  • DIPNECH (hiperplasia difusa de células neuroendocrinas pulmonares) 4

3. Epidemiología

• Los carcinoides pulmonares tienen una incidencia de 0,2-2/100.000 personas/año en Estados Unidos y Europa 4
• Los carcinoides tímicos son extremadamente raros: 0,02-0,18/100.000/año 4
• Los carcinoides pulmonares representan 20-25% de todos los tumores neuroendocrinos y 1-2% de todos los cánceres pulmonares 4
• Los carcinoides tímicos constituyen <0,5% de todas las neoplasias neuroendocrinas y 5% de los tumores tímicos 4
• Predominio en mujeres para carcinoides pulmonares y en hombres para carcinoides tímicos 4
• Edad media de presentación: 50-60 años para carcinoides típicos y una década más para atípicos 4

4. Fisiopatología

• Los tumores neuroendocrinos producen y secretan péptidos hormonales bioactivos
• La secreción hormonal es autónoma y no responde a los mecanismos reguladores normales
• En el síndrome de ACTH ectópico, los tumores producen ACTH o CRH, causando hipercortisolismo 5
• La secreción puede ser intermitente, complicando el diagnóstico 6
• Los tumores pueden producir múltiples hormonas simultáneamente

5. Clasificación

Según la hormona secretada:

1. Síndrome de ACTH ectópico: El más frecuente y mejor caracterizado 1
2. Síndrome carcinoide: Por secreción de serotonina y otras sustancias 4
3. Secreción ectópica de GHRH: Causante de acromegalia 4
4. Otros síndromes menos frecuentes: Secreción de calcitonina, PTH, etc.

Según el tumor productor:

• Carcinoides pulmonares (típicos y atípicos)
• Carcinoides tímicos
• Carcinoma pulmonar de células pequeñas
• Tumores neuroendocrinos pancreáticos
• Otros tumores (feocromocitoma, carcinoma medular de tiroides)

6. Manifestaciones clínicas, complicaciones y secuelas

Síndrome de ACTH ectópico:

• Desarrollo rápido de hipercortisolismo 1
• Hipopotasemia y alcalosis metabólica severas 1
• Debilidad muscular marcada
• Hipertensión con edema
• Intolerancia a carbohidratos
• Hiperpigmentación cutánea 1

Síndrome carcinoide:

• Rubor facial
• Diarrea
• Broncoespasmo
• Enfermedad cardíaca carcinoide (insuficiencia tricuspídea) 4

Síndrome de Cushing:

• Obesidad central
• Estrías cutáneas
• Facies de luna llena
• Hirsutismo
• Fragilidad capilar
• Osteoporosis

7. Hallazgos en laboratorio y gabinete

Estudios de laboratorio:

• Cortisol libre urinario de 24 horas elevado (media 2.840μg/24h) 3
• ACTH plasmática elevada (media 204pg/mL) 3
• Cromogranina A sérica elevada 4
• Ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA) en orina de 24 horas (para síndrome carcinoide) 4
• Electrolitos séricos (hipopotasemia) 1
• Glucosa (intolerancia a carbohidratos) 4

Estudios de imagen:

• TC de tórax/abdomen con contraste intravenoso 1
• RM hepática (para metástasis) 4
• PET-CT con 68Ga-DOTATATE (localiza aproximadamente 65% de tumores neuroendocrinos secretores de ACTH) 1
• Gammagrafía con 111In-DTPA si PET-CT no disponible 4
• Considerar PET-CT con FDG en carcinoides atípicos o histopatología de alto grado 4

8. Diagnóstico diferencial y metodología de abordaje diagnóstico

Diagnóstico diferencial:

• Síndrome de Cushing de origen hipofisario
• Síndrome de Cushing de origen adrenal
• Estados de pseudo-Cushing (depresión, alcoholismo, diabetes mal controlada, obesidad) 1

Metodología de abordaje:

1. Confirmar hipercortisolismo:

   • Cortisol libre urinario de 24 horas (2-3 muestras)
   • Cortisol salival nocturno (2-3 muestras)
   • Prueba de supresión con dexametasona (1mg overnight) 1

2. Determinar dependencia de ACTH:

   • Medición de ACTH plasmática 1

3. Diferenciar origen hipofisario vs. ectópico:

   • Pruebas de estimulación con CRH
   • Prueba de supresión con dexametasona a dosis altas
   • Muestreo de senos petrosos inferiores (IPSS) en casos equívocos 1

4. Localizar tumor primario:

   • TC de tórax/abdomen con contraste
   • PET-CT con 68Ga-DOTATATE
   • Muestreo venoso selectivo 1

9. Medidas de prevención

• Cribado en pacientes con síndrome MEN-1 4
• Evaluación genética cuando se sospecha MEN-1 4
• Seguimiento de pacientes con DIPNECH 4
• Monitorización cardiaca en pacientes con síndrome carcinoide (ecocardiografía transtorácica) 4

10. Tratamiento integral

Tratamiento del tumor primario:

• Cirugía: Resección del tumor primario (tratamiento de elección) 1, 2
• Radioterapia: Cuando la cirugía no es posible 1
• Quimioterapia: Para control de enfermedad metastásica 1

Control de la secreción hormonal:

Para síndrome de ACTH ectópico:

• Inhibidores de esteroidogénesis:

  • Ketoconazol: 600-800 mg/día dividido en dosis 4
  • Metirapona: Iniciar con 1 g/día dividido en cuatro dosis, hasta máximo 4,5 g/día 4
  • Mitotano y osilodrostat 1
  • Considerar terapia combinada cuando la monoterapia es ineficaz 1

• Adrenalectomía bilateral: En casos refractarios al tratamiento médico 3

Para síndrome carcinoide:

• Análogos de somatostatina (SSA): Estándar de oro para control sintomático 4

  • Mejora >50% en frecuencia de rubor y diarrea 4
  • Octreotide de acción corta para control agudo 4

• Terapias locorregionales para metástasis hepáticas:

  • Cirugía paliativa hepática
  • Quimioembolización transarterial (TACE)
  • Radiofrecuencia (RF) 4

• Profilaxis contra crisis carcinoide:

  • Antes de intervenciones quirúrgicas o locorregionales
  • Bolo intravenoso preoperatorio de 100-200 μg de SSA
  • Seguido de infusión continua de 50 μg/h durante el procedimiento
  • Continuar 24h postoperatoriamente 4

11. Medidas de rehabilitación

• Rehabilitación física para recuperar masa muscular tras control del hipercortisolismo
• Manejo de secuelas óseas (osteoporosis)
• Tratamiento de complicaciones metabólicas (diabetes, hipertensión)
• Seguimiento clínico regular cada 3-6 meses para monitorizar:
  • Signos de hipercortisolismo persistente
  • Insuficiencia adrenal
  • Hipopotasemia 1
• Evaluación de respuesta al tratamiento basada en:
  • Mejoría clínica
  • Peso
  • Presión arterial
  • Control glucémico
  • Normalización de niveles de cortisol libre 1