Linfoma No Hodgkin: Fisiopatología, Tipos, Diagnóstico y Tratamiento
El linfoma no Hodgkin (LNH) es un grupo heterogéneo de trastornos linfoproliferativos malignos que se originan principalmente en linfocitos B (80-85%), linfocitos T (15-20%) o células NK (raras), caracterizados por una proliferación anormal de células linfoides que requiere un diagnóstico preciso mediante biopsia e inmunohistoquímica para determinar el subtipo específico y guiar el tratamiento adecuado. 1
Fisiopatología
El LNH surge de la transformación maligna de células linfoides en diferentes etapas de su desarrollo. Los mecanismos fisiopatológicos principales incluyen:
- Alteraciones genéticas: Translocaciones cromosómicas, mutaciones y alteraciones epigenéticas que afectan genes reguladores del ciclo celular, apoptosis y diferenciación celular
- Desregulación inmunológica: Alteración de las vías de señalización intracelular que controlan la proliferación y supervivencia de linfocitos
- Factores ambientales: Exposición a agentes infecciosos (como virus de Epstein-Barr), radiación y ciertos químicos
- Inmunodeficiencia: Estados de inmunosupresión que favorecen el desarrollo de linfomas
Clasificación y Tipos
La clasificación actual del LNH se basa en el sistema de la Organización Mundial de la Salud (OMS), que considera:
- Origen celular: Linfocitos B, T o NK
- Grado de madurez: Precursores vs. células maduras
- Características morfológicas, inmunofenotípicas y genéticas
- Comportamiento clínico
Principales subtipos de LNH de células B:
Linfoma difuso de células B grandes (LDCBG): 31% de los casos de LNH en EE.UU. 1
- Subtipos: Centro germinal (GCB), Células B activadas (ABC), Doble hit, Doble expresor
- Comportamiento agresivo pero potencialmente curable
Linfoma folicular (LF): 22% de los casos 1
- Grados 1-3 según número de centroblastos por campo de alto poder
- Curso indolente con supervivencia prolongada pero difícil curación
Linfoma linfocítico pequeño/Leucemia linfocítica crónica (LLP/LLC): 6% de los casos 1
- Curso indolente, células B CD5+ CD23+
Linfoma de células del manto (LCM): 6% de los casos 1
- Translocación t(11;14) característica
- Comportamiento agresivo
Linfoma MALT (tejido linfoide asociado a mucosas): 5% de los casos 1
- Asociado frecuentemente a inflamación crónica (H. pylori en gástrico)
Principales subtipos de LNH de células T:
- Linfoma T periférico no especificado (LTPNE): 25.9% de los linfomas T 1
- Linfoma angioinmunoblástico: 18.5% de los linfomas T 1
- Linfoma de células NK/T: 10.4% de los linfomas T 1
- Linfoma anaplásico de células grandes: ALK+ (6.6%) y ALK- (5.5%) 1
Manifestaciones Clínicas
Signos y síntomas:
- Linfadenopatía: Aumento de tamaño de ganglios linfáticos, generalmente indoloro y persistente
- Síntomas B: Fiebre >38°C sin causa infecciosa, sudoración nocturna, pérdida de peso >10% en 6 meses
- Síntomas por compresión: Según localización (disnea, disfagia, dolor, edema)
- Síntomas por infiltración: Citopenias, síntomas neurológicos, cutáneos
- Manifestaciones extranodales: Afectación de órganos como piel, tracto gastrointestinal, sistema nervioso central
Diagnóstico
Evaluación inicial:
Biopsia de ganglio linfático: Preferentemente excisional o incisional (la biopsia por aguja fina no es adecuada para diagnóstico inicial) 1
Estudios histopatológicos e inmunohistoquímicos:
- Morfología celular
- Inmunofenotipificación: Marcadores de linaje B (CD19, CD20, CD79a), T (CD3, CD4, CD8) y NK
- Marcadores específicos según sospecha diagnóstica
Estudios moleculares y citogenéticos:
- Reordenamientos genéticos (PCR para IGHV y TCR)
- FISH para detectar translocaciones características
- Secuenciación para mutaciones específicas
Estudios de estadificación:
Laboratorio:
- Hemograma completo con diferencial
- Química sanguínea (función renal, hepática, LDH, ácido úrico)
- Serología viral (VIH, hepatitis B y C, EBV)
- Beta-2 microglobulina
Estudios de imagen:
- PET-CT con FDG (estándar para linfomas ávidos por FDG)
- TC de cuello, tórax, abdomen y pelvis con contraste
- RM (en casos seleccionados)
Biopsia de médula ósea:
- Aspirado y biopsia para evaluar infiltración
Punción lumbar: En linfomas con alto riesgo de afectación del SNC
Sistemas de estadificación y pronóstico:
- Sistema Ann Arbor: Estadios I-IV según extensión de la enfermedad
- Índice Pronóstico Internacional (IPI): Basado en edad, estado funcional, LDH, estadio y afectación extranodal
Tratamiento
El tratamiento del LNH varía según el subtipo histológico, estadio y factores pronósticos:
Linfomas indolentes (Folicular, MALT, LLP/LLC):
Estadios localizados (I-II):
- Radioterapia de campo involucrado 1
Estadios avanzados (III-IV) sintomáticos:
Enfermedad asintomática: Observación vigilante ("watch and wait")
Linfomas agresivos (LDCBG, LCM):
Estadios localizados:
- Inmunoquimioterapia (R-CHOP) ± radioterapia 2
Estadios avanzados:
- R-CHOP (estándar para LDCBG) 2
- Regímenes intensivos para LCM y variantes de alto riesgo
Enfermedad refractaria o recaída:
- Quimioterapia de rescate
- Terapia de altas dosis con trasplante de células madre (en casos quimiosensibles) 3
- Terapias dirigidas según subtipo molecular
Linfomas T:
- Quimioterapia basada en antraciclinas (CHOP)
- Consideración de trasplante en primera remisión para subtipos agresivos
- Terapias dirigidas en desarrollo
Evaluación de respuesta
- Criterios de respuesta del International Harmonization Project: Basados en reducción del tamaño ganglionar, PET-CT y evaluación de médula ósea 1
- Categorías: Respuesta completa, respuesta parcial, enfermedad estable, y enfermedad en progresión o recaída
Seguimiento
- Evaluación clínica y laboratorio cada 3-6 meses durante 5 años
- Estudios de imagen periódicos según riesgo de recaída
- Vigilancia de efectos tardíos del tratamiento y segundas neoplasias
Consideraciones especiales
- Profilaxis del SNC: En linfomas con alto riesgo de afectación del SNC
- Soporte hematológico: Factores de crecimiento, transfusiones según necesidad
- Preservación de fertilidad: Antes de quimioterapia en pacientes jóvenes
- Manejo de comorbilidades: Ajuste de dosis en insuficiencia renal o hepática
El diagnóstico y tratamiento del LNH requiere un abordaje multidisciplinario con participación de hematólogos, patólogos, radiólogos y radioterapeutas para optimizar los resultados y minimizar la toxicidad del tratamiento.