What causes alteration in neurotransmitters in patients with liver disease?

Alteraciones de Neurotransmisores en Enfermedad Hepática

La alteración en los neurotransmisores en pacientes con enfermedad hepática se debe principalmente a la hiperamonemia, que junto con la inflamación sistémica, provoca cambios en los sistemas GABAérgico y glutamatérgico, alterando el equilibrio entre la neurotransmisión inhibitoria y excitatoria. 1

Mecanismos principales de alteración neurotransmisora

Papel del amonio

• El amonio es un producto neurotóxico del metabolismo del nitrógeno que atraviesa la barrera hematoencefálica 2
• En la insuficiencia hepática, hay una alteración del ciclo de la urea que conduce a:
  • Aumento de los niveles de amonio en sangre
  • Mayor entrada de amonio en los astrocitos
  • Conversión de glutamato a glutamina por acción del amonio
  • Edema cerebral por aumento de la osmolalidad intracelular 3

Desequilibrio en sistemas de neurotransmisión

1. Sistema GABAérgico (inhibitorio):

   • Aumento de los niveles de GABA en el cerebelo 4
   • Disminución de GABA en la corteza motora 4
   • Mayor disponibilidad de GABA en los receptores GABA-A debido a:
     • Aumento de benzodiazepinas naturales
     • Mayor liberación sináptica de GABA
     • Interacción directa del amonio con el complejo receptor GABA-A 5

2. Sistema glutamatérgico (excitatorio):

   • Disminución del tono glutamatérgico por regulación a la baja de receptores de glutamato
   • Acumulación extrasináptica excesiva de glutamato por deterioro de su recaptación 5
   • En encefalopatía hepática aguda: neurotoxicidad por liberación excesiva de glutamato y sobreactivación de receptores NMDA 5

Factores que contribuyen a las alteraciones de neurotransmisores

Inflamación sistémica

• La inflamación actúa sinérgicamente con la hiperamonemia 2
• Citocinas inflamatorias como TNF-α, IL-6 e IL-17 atraviesan la barrera hematoencefálica y potencian la neurotoxicidad del amonio 3
• La sepsis provoca síntomas neurológicos en 21-33% de pacientes cirróticos 2

Alteraciones metabólicas concomitantes

• Hiponatremia: factor de riesgo independiente para encefalopatía hepática 2
• Diabetes mellitus: aumenta el riesgo de encefalopatía, especialmente en pacientes con hepatitis C 2
• Disfunción renal: incrementa el riesgo independientemente de la gravedad de la cirrosis 2

Deficiencias nutricionales

• La deficiencia de tiamina, común en enfermedad hepática alcohólica y malnutrición en cirrosis avanzada, altera la función cerebral 2, 1
• Desequilibrios en aminoácidos: aumento de la relación entre aminoácidos aromáticos y aminoácidos de cadena ramificada 6

Alteraciones en la microbiota intestinal

• La disbiosis intestinal genera toxinas que acceden a la circulación a través de anastomosis portosistémicas 3
• La circulación enterohepática alterada causa elevación de ácidos biliares que inducen neuroinflamación 3

Consecuencias clínicas de las alteraciones en neurotransmisores

• Deterioro cognitivo en dominios de atención, velocidad de procesamiento, habilidades visoespaciales y memoria inmediata 1
• Alteraciones motoras, incluyendo características parkinsonianas y trastornos de la marcha 1
• En casos crónicos: neurodegeneración permanente por edema cerebral recurrente y neuroinflamación 3

La comprensión de estos mecanismos es fundamental para el desarrollo de estrategias terapéuticas dirigidas a objetivos específicos en el cerebro, como los receptores GABA-A, NMDA y otros sistemas de neurotransmisores afectados en la encefalopatía hepática 7.