What happens to Glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) and Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) in diabetes?

Alteraciones del GIP y GLP-1 en la Diabetes

En la diabetes tipo 2, las concentraciones de GLP-1 están reducidas mientras que los niveles de GIP pueden ser normales, pero su efecto insulinotrópico está significativamente disminuido, lo que contribuye a la disfunción del eje entero-insular y al deterioro del control glucémico.

Fisiopatología de las incretinas en la diabetes

GLP-1 (Péptido similar al glucagón tipo 1)

• En pacientes con diabetes tipo 2:
  • Las concentraciones de GLP-1 están reducidas 1
  • La respuesta insulínica al GLP-1 está relativamente preservada, aunque ligeramente deteriorada 2
  • Mantiene su capacidad para suprimir la secreción de glucagón de las células alfa pancreáticas 2
  • Conserva su efecto para reducir la producción hepática de glucosa 3

GIP (Polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa)

• En pacientes con diabetes tipo 2:
  • Los niveles de secreción de GIP suelen ser normales o casi normales 1, 2
  • Ha perdido gran parte de su actividad insulinotrópica aguda 2
  • Paradójicamente, aumenta la secreción de glucagón en lugar de suprimirla 4, 2
  • Su resistencia puede revertirse al mejorar el control glucémico 5

Mecanismo de acción y alteraciones

Las hormonas incretinas son liberadas desde el intestino delgado en respuesta a las comidas 3:

1. Mecanismo normal:

   • GLP-1 y GIP causan liberación de insulina de las células beta pancreáticas de manera dependiente de glucosa
   • Son inactivadas por la enzima DPP-4 en minutos
   • GLP-1 disminuye la secreción de glucagón, mientras que GIP la aumenta 2

2. Alteraciones en diabetes:

   • Reducción del "efecto incretina" (mayor respuesta insulínica a la glucosa oral en comparación con la administración intravenosa) 2
   • La resistencia a GIP parece ser una consecuencia de la resistencia a la insulina y la intolerancia a la glucosa, no un evento primario 6
   • La disfunción de las células beta afecta la respuesta a ambas incretinas 1

Implicaciones terapéuticas

Las alteraciones en el sistema de incretinas han llevado al desarrollo de terapias específicas:

• Inhibidores de DPP-4: Aumentan los niveles circulantes de GLP-1 y GIP activos, resultando en un aumento de 2-3 veces en sus concentraciones 3

• Agonistas del receptor de GLP-1: Preferidos sobre los agonistas de GIP por su mayor eficacia en el control glucémico 7

• Agonistas duales GIP/GLP-1:

  • Tirzepatide combina las acciones complementarias de ambas incretinas 5, 8
  • Muestra mayor eficacia en la reducción de HbA1c y peso corporal que los agonistas de GLP-1 solos 8
  • Recomendados en pacientes con diabetes tipo 2 con enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica (MASLD) 1

Consideraciones clínicas importantes

• No se recomienda el uso concurrente de inhibidores de DPP-4 con agonistas de GLP-1 o agonistas duales GIP/GLP-1 debido a la falta de beneficio glucémico adicional 1

• En adultos con diabetes tipo 2 y ERC avanzada (TFG <30 mL/min/1,73 m²), se prefiere un agonista del receptor de GLP-1 para el manejo glucémico debido al menor riesgo de hipoglucemia 1

• Los agonistas de GLP-1 o duales GIP/GLP-1 son preferibles a la insulina en adultos con diabetes tipo 2 sin evidencia de deficiencia de insulina 1

La comprensión de estas alteraciones ha revolucionado el tratamiento de la diabetes tipo 2, permitiendo desarrollar terapias que abordan directamente los defectos fisiopatológicos subyacentes y ofrecen beneficios adicionales más allá del control glucémico.