What is the role of markers such as EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) mutations, ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase) rearrangements, and PD-L1 (Programmed Death-Ligand 1) expression in guiding treatment strategies for lung neoplasms?

Marcadores en Neoplasias Pulmonares: Papel Crucial en la Terapia Dirigida e Inmunoterapia

Los marcadores moleculares como EGFR, ALK y PD-L1 son fundamentales para guiar el tratamiento personalizado en neoplasias pulmonares, mejorando significativamente la supervivencia y calidad de vida de los pacientes con cáncer de pulmón avanzado. 1

Importancia de los Marcadores Moleculares en CPNM

El cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPNM) representa aproximadamente el 80-85% de todos los cánceres de pulmón, con el adenocarcinoma (40-50%) y el carcinoma de células escamosas (20-30%) como subtipos histológicos predominantes. La identificación de alteraciones genéticas específicas ha revolucionado el tratamiento del CPNM en la última década.

Marcadores Principales y su Relevancia Clínica

EGFR (Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico)

• Prevalencia: Las mutaciones activadoras de EGFR se detectan en aproximadamente el 25% de los adenocarcinomas pulmonares 1
• Mutaciones más comunes:
  • Deleciones en exón 19 (45% de los casos)
  • Mutación L858R en exón 21 (40% de los casos) 1
• Relevancia terapéutica: Estas mutaciones predicen respuesta favorable a los inhibidores de tirosina quinasa (TKIs) como erlotinib 1
• Distribución étnica: Presentes en aproximadamente 10% de pacientes caucásicos y hasta 50% de pacientes asiáticos 1

ALK (Quinasa del Linfoma Anaplásico)

• Alteración genética: Reordenamiento EML4-ALK
• Relevancia terapéutica: Predice respuesta a crizotinib y otros inhibidores de ALK 1
• Prevalencia: Presente en un pequeño subgrupo de pacientes con CPNM, principalmente adenocarcinomas

PD-L1 (Ligando de Muerte Programada 1)

• Función: Molécula inmunorreguladora clave que, al interactuar con su receptor PD-1, inhibe la respuesta inmune citotóxica CD8 1
• Relevancia terapéutica: La sobreexpresión de PD-L1 en células tumorales está asociada con respuesta a inhibidores de puntos de control inmunitario
• Evaluación: Se requieren pruebas específicas para evaluar la expresión de PD-L1 en células tumorales mediante tinciones inmunohistoquímicas (IHC) 1

Algoritmo de Evaluación y Tratamiento Basado en Marcadores

1. Subclasificación histológica precisa:

   • Diferenciar entre adenocarcinoma y carcinoma de células escamosas
   • Utilizar marcadores IHC cuando sea necesario para la subclasificación

2. Evaluación molecular según subtipo histológico:

   • Adenocarcinoma: Priorizar pruebas para EGFR, ALK, ROS1
   • Carcinoma escamoso: Menor frecuencia de estas alteraciones, considerar otras alteraciones como RTKs, DDR2 y FGFRs 1

3. Selección de tratamiento basada en marcadores:

   • EGFR mutado: Inhibidores de tirosina quinasa (TKIs)
   • ALK positivo: Crizotinib u otros inhibidores de ALK
   • PD-L1 alto (≥50%): Inmunoterapia con inhibidores de PD-1/PD-L1 como pembrolizumab 2
   • Sin alteraciones accionables: Quimioterapia convencional con o sin bevacizumab 3

Correlación entre Marcadores y Respuesta al Tratamiento

Terapia Dirigida vs. Inmunoterapia

Es importante destacar que existe una correlación inversa entre la presencia de mutaciones conductoras (EGFR, ALK) y la respuesta a la inmunoterapia:

• Los tumores con mutaciones en EGFR o reordenamientos de ALK muestran tasas de respuesta objetiva muy bajas (3.6%) a inhibidores de PD-1/PD-L1 4
• La expresión de PD-L1 ≥50% rara vez se superpone con la presencia de oncogenes conductores con terapias dirigidas aprobadas 3

Grupos Biomarker-Específicos para Tratamiento de Primera Línea

Se pueden definir tres grupos principales de adenocarcinomas pulmonares avanzados 3:

1. EGFR/ALK/ROS1 positivos: Tratamiento con inhibidor de tirosina quinasa específico (aproximadamente 20% de los casos)
2. PD-L1 alto (≥50%): Tratamiento con anti-PD-1 pembrolizumab (aproximadamente 30% de los casos)
3. Biomarcador negativo: Quimioterapia con doblete de platino con o sin bevacizumab (aproximadamente 50% de los casos)

Consideraciones Especiales y Desafíos

Variabilidad en la Expresión de PD-L1

• La expresión de PD-L1 puede cambiar después de desarrollar resistencia a TKIs en pacientes con mutaciones de EGFR (28% de los casos) 4
• Diferentes inhibidores de PD-1/PD-L1 requieren diferentes métodos de detección y condiciones de ensayo 1:
  • Pembrolizumab: Kit de ensayo PD-L1 IHC 22C3
  • Atezolizumab: Kit de ensayo PD-L1 IHC 28-8

Diferencias Específicas por Oncogén

• Los tumores con mutación BRAF V600E muestran mayor beneficio clínico de la inmunoterapia (tasa de respuesta 62% vs 24% en KRAS) 5
• Los tumores con mutaciones en EGFR, HER2 o reordenamientos en ALK, ROS1, RET o MET tienen supervivencia libre de progresión corta con inmunoterapia (1.8-3.7 meses) 5

Recomendaciones Prácticas

1. Realizar pruebas moleculares completas en todos los pacientes con CPNM avanzado, especialmente adenocarcinoma
2. Priorizar terapias dirigidas en pacientes con alteraciones accionables (EGFR, ALK, ROS1)
3. Considerar inmunoterapia en pacientes con alta expresión de PD-L1 sin alteraciones genéticas accionables
4. Utilizar el ensayo adecuado para la detección de PD-L1 según el inhibidor de punto de control que se planea utilizar
5. Reevaluar el estado de PD-L1 en pacientes que desarrollan resistencia a TKIs, ya que puede cambiar con el tiempo

La identificación precisa de estos marcadores moleculares es fundamental para optimizar los resultados del tratamiento y mejorar la supervivencia y calidad de vida de los pacientes con neoplasias pulmonares.