Mecanismo de acción de la Azatioprina
La azatioprina es un profármaco que actúa principalmente a través de sus metabolitos 6-tioguanina, los cuales compiten con los nucleótidos endógenos en las vías bioquímicas celulares, inhibiendo la síntesis de ADN y ARN, y ejerciendo efectos inmunosupresores y citotóxicos.
Metabolismo y activación
La azatioprina no tiene actividad inmunosupresora intrínseca y requiere activación metabólica para ejercer sus efectos terapéuticos:
Conversión inicial: Se convierte rápidamente en 6-mercaptopurina (6-MP) mediante una reacción no enzimática con tioles biológicos como el glutatión 1.
Vías metabólicas competitivas: La 6-MP es metabolizada por tres vías principales 2, 3:
- Vía HPRT (hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa): Convierte la 6-MP en 6-tioinosina 5-monofosfato, que posteriormente se transforma en nucleótidos de 6-tioguanina (6-TGN), los principales metabolitos activos.
- Vía XO (xantina oxidasa): Metaboliza la 6-MP a ácido 6-tioúrico inactivo.
- Vía TPMT (tiopurina metiltransferasa): Cataliza la metilación de 6-MP a 6-metilmercaptopurina inactiva.
Metabolitos activos: Los 6-TGN se incorporan al ADN celular, lo que constituye parte del mecanismo citotóxico de la azatioprina 3.
Mecanismo de acción inmunosupresor
La azatioprina ejerce sus efectos inmunosupresores a través de varios mecanismos:
Inhibición de la síntesis de purinas: Los metabolitos 6-TGN compiten con los nucleótidos endógenos, interfiriendo con la síntesis de ADN y ARN, especialmente en células de rápida proliferación como los linfocitos 3.
Supresión de linfocitos T: Suprime preferentemente los efectos de células T, incluyendo la ablación de la supresión de células T, dependiendo de la relación temporal con el estímulo antigénico o el injerto 3.
Inhibición selectiva de genes inflamatorios: Inhibe selectivamente la expresión de genes relacionados con la inmunidad e inflamación en linfocitos T activados, pero no en quiescentes 4.
Efectos sobre la inmunidad celular: Suprime las hipersensibilidades de tipo celular y causa alteraciones variables en la producción de anticuerpos 3.
Polimorfismos genéticos y variabilidad en la respuesta
La variabilidad en la respuesta y los efectos secundarios entre pacientes se explica en parte por diferencias genéticas en las enzimas metabolizadoras:
Polimorfismo TPMT: Aproximadamente el 10% de la población tiene una variante alélica de baja actividad TPMT, y el 0,3% (1:300) tiene poca o ninguna actividad TPMT, lo que los hace susceptibles a mielosupresión grave con dosis convencionales 2, 3.
Deficiencia NUDT15: La enzima nucleótido difosfatasa (NUDT15) está involucrada en la conversión de 6-TGN a 6-TG monofosfatos inactivos. Los polimorfismos en este gen también influyen en la toxicidad de la azatioprina 3.
Consideraciones clínicas importantes
La actividad de TPMT correlaciona inversamente con los niveles de 6-TGN en eritrocitos y presumiblemente otros tejidos hematopoyéticos 3.
La inhibición de la xantina oxidasa (por ejemplo, por alopurinol) puede aumentar las concentraciones plasmáticas de azatioprina o sus metabolitos, provocando toxicidad 2, 3.
La azatioprina se considera un fármaco de acción lenta y sus efectos pueden persistir después de que el fármaco se haya suspendido 3.
Las proporciones de metabolitos son diferentes en cada paciente, lo que explica la variabilidad en la magnitud y duración de los efectos del fármaco 3.
La comprensión del mecanismo de acción de la azatioprina es fundamental para optimizar su uso terapéutico y minimizar sus efectos adversos, especialmente en pacientes con variantes genéticas que afectan su metabolismo.