What causes elevated levels of unconjugated (not attached to another molecule) bilirubin?

Causas de la Elevación de Bilirrubina No Conjugada

La elevación de la bilirrubina no conjugada se debe principalmente a un aumento en la producción de bilirrubina (como en trastornos hemolíticos) o a una disminución en la captación y conjugación hepática (como en el síndrome de Gilbert o la enfermedad de Crigler-Najjar). 1

Mecanismos fisiopatológicos principales

La bilirrubina no conjugada (indirecta) puede elevarse por varios mecanismos:

1. Aumento de la producción de bilirrubina

• Trastornos hemolíticos: Cuando hay destrucción acelerada de glóbulos rojos, aumenta la producción de bilirrubina que supera la capacidad del hígado para procesarla 2, 3
• En estos casos, a diferencia de los trastornos de conjugación, tanto los monoconjugados como los diconjugados aumentan en paralelo con la bilirrubina no conjugada 4

2. Defectos en la captación hepática

• Disminución en la capacidad del hígado para captar la bilirrubina de la circulación 2
• Esto puede ocurrir en ciertas enfermedades hepáticas o por competencia con medicamentos

3. Defectos en la conjugación hepática

• Síndrome de Gilbert: Deficiencia parcial de la enzima UDP-glucuronosiltransferasa 5, 4

  • Caracterizado por aumento de monoconjugados (48.6±9.8% del total de conjugados) en comparación con la bilis normal (27.2±7.8%) 5
  • La concentración total de conjugados es comparable a los valores normales, pero la fracción de bilirrubina conjugada respecto a la total está marcadamente disminuida 4

• Enfermedad de Crigler-Najjar: Deficiencia severa de UDP-glucuronosiltransferasa 5, 6

  • Presenta niveles más altos de bilirrubina no conjugada que el síndrome de Gilbert 4
  • En los casos más graves, la bilirrubina no conjugada puede representar 30-57% del total de pigmentos biliares en la bilis 5
  • Ausencia detectable de bilirrubina diconjugada en suero 4

• Síndrome de Lucey-Driscoll: Hiperbilirrubinemia neonatal transitoria 6

• Ictericia por leche materna: Inhibición de la conjugación por sustancias en la leche materna 6

Diagnóstico diferencial según patrones de laboratorio

La Asociación Europea para el Estudio del Hígado clasifica la hiperbilirrubinemia en:

• Predominantemente no conjugada: <20-30% de bilirrubina conjugada
• Predominantemente conjugada: >35% de bilirrubina conjugada 1

Patrones distintivos:

• Trastornos hemolíticos: Aumento paralelo de bilirrubina no conjugada y conjugada, manteniendo una proporción normal entre ambas 4
• Síndrome de Gilbert: Aumento de bilirrubina no conjugada con niveles normales de bilirrubina conjugada total 4
• Enfermedad de Crigler-Najjar: Niveles muy elevados de bilirrubina no conjugada y ausencia de diconjugados 4

Evaluación diagnóstica recomendada

Para el diagnóstico adecuado de hiperbilirrubinemia no conjugada, se recomienda:

• Pruebas iniciales de laboratorio que incluyan:
  • Niveles de bilirrubina fraccionada
  • Hemograma completo con diferencial y frotis periférico
  • Pruebas de función hepática (ALT, AST, fosfatasa alcalina, γ-glutamiltransferasa)
  • Albúmina, proteínas totales y tiempo de protrombina/INR 1

Consideraciones importantes y errores comunes

• No asumir que las aminotransferasas normales descartan enfermedad hepática significativa 1
• Considerar siempre los aumentos transitorios de bilirrubina que pueden ocurrir con ciertos medicamentos 1
• La determinación de bilirrubina esterificada en suero es valiosa para estudiar la fisiopatología y el diagnóstico diferencial de la hiperbilirrubinemia no conjugada 4
• Las alteraciones en las concentraciones de bilirrubina deben evaluarse en relación con la anamnesis del paciente, el grado de alteración y el patrón de alteraciones bioquímicas concurrentes 2

La medición de la depuración hepática de bilirrubina mediante estudios cinéticos con bilirrubina radiomarcada permite una clasificación precisa de los casos de hiperbilirrubinemia no conjugada, incluso detectando el síndrome de Gilbert en presencia de hemólisis concomitante 3.