How is hypersensitivity related to a failure of immunological tolerance?

Hipersensibilidade e Falha de Tolerância Imunológica

A hipersensibilidade está diretamente relacionada à falha dos mecanismos de tolerância imunológica, onde o sistema imune reage excessivamente a estímulos que normalmente seriam tolerados por pessoas saudáveis. 1, 2

Definição e Classificação

• A hipersensibilidade é definida como sintomas ou sinais objetivamente reproduzíveis iniciados pela exposição a um estímulo definido em dose tolerada por pessoas normais 1
• A alergia é uma reação de hipersensibilidade (HSR) iniciada por mecanismos imunológicos específicos 1
• As reações de hipersensibilidade são classificadas segundo Gell e Coombs em quatro tipos principais, todos representando diferentes formas de falha na tolerância imunológica 1, 3:

Tipos de Hipersensibilidade

1. Tipo I: Reações mediadas por anticorpos IgE (ex: anafilaxia)

   • Ocorre quando há falha na tolerância a alérgenos ambientais inofensivos 4
   • Mediada por células Th2 que estimulam células B a produzir IgE 5

2. Tipo II: Reações citotóxicas mediadas por anticorpos (ex: anemia hemolítica, trombocitopenia)

   • Anticorpos IgG e IgM direcionados contra antígenos associados à membrana 5

3. Tipo III: Hipersensibilidade mediada por imunocomplexos (ex: doença do soro, vasculite)

   • Anticorpos IgG e IgM direcionados contra antígenos solúveis 5

4. Tipo IV: Respostas tardias mediadas por células T (ex: dermatite de contato, psoríase)

   • Baseadas na ativação de células T CD4+ e CD8+ específicas para antígenos 5

Mecanismos de Tolerância Imunológica

A tolerância imunológica é definida como um estado ativo de não-responsividade do sistema imune a antígenos próprios e estranhos 6. Existem dois tipos principais:

• Tolerância central: Ocorre quando linfócitos imaturos encontram antígenos próprios nos órgãos linfoides primários, resultando em morte celular ou não-reatividade 2

• Tolerância periférica: Ocorre quando linfócitos maduros que escaparam da seleção negativa durante a ontogenia encontram antígenos próprios em órgãos linfoides secundários e sofrem anergia, deleção ou supressão 2

Falha de Tolerância e Hipersensibilidade

• A hipersensibilidade resulta de uma reação imune excessiva patológica ou da indução defeituosa de tolerância a antígenos normalmente inofensivos 5

• Em doenças alérgicas como asma e rinite, o fenótipo mediado por Th2 é resultado da perda dos mecanismos de tolerância periférica 4

• Células T reguladoras desempenham papel importante na supressão de respostas imunes contra antígenos próprios, e sua disfunção pode levar à autoimunidade 2

Fatores que Contribuem para a Falha de Tolerância

• Fatores genéticos: Predisposição genética para respostas imunes exageradas 2

• Fatores ambientais: Principalmente infecções que podem promover respostas autoimunes 2

  • Indução de inflamação tecidual e ativação não intencional de células T autorreativas
  • Promoção de respostas de células T a epítopos microbianos que reagem cruzadamente com peptídeos próprios

• Hipótese do perigo: A resposta imune a um antígeno derivado de medicamento requer a presença de sinais co-estimulatórios, incluindo citocinas, para resultar em uma reação de hipersensibilidade 1

Exemplos Clínicos de Falha de Tolerância

• Hipersensibilidade a medicamentos: No caso da hipersensibilidade ao abacavir, existe evidência conclusiva de base imunológica e genética, com forte associação ao HLA-B*5701 1

  • Estudos celulares mostram respostas fortes de TNF-α e IFN-γ e proliferação de CD8 após exposição ex vivo ao abacavir 1
  • A hipersensibilidade ao abacavir parece ser uma doença de MHC classe I mediada por linfócitos CD8 1

• Mecanismos de apresentação de drogas: Duas hipóteses principais explicam como medicamentos podem desencadear hipersensibilidade 1:

  1. Via dependente de hapteno: Medicamentos quimicamente inertes tornam-se imunogênicos através do metabolismo para intermediários reativos que se ligam covalentemente a proteínas 1
  2. Via independente de hapteno: O medicamento original interage com células T através de uma via restrita ao MHC, mas independente do metabolismo 1

Implicações Clínicas

• O reconhecimento precoce e a retirada do medicamento são essenciais, particularmente nas reações mais graves 1

• Testes genéticos, como o teste HLA-B*5701 antes de iniciar o abacavir, demonstraram diminuir a incidência de hipersensibilidade 1

• A compreensão dos mecanismos de hipersensibilidade e falha de tolerância é fundamental para o desenvolvimento de estratégias de prevenção e tratamento mais eficazes 1