How does hypersensitivity relate to the failure of immunological tolerance?

Relação entre Hipersensibilidade e Falha da Tolerância Imunológica

A hipersensibilidade representa uma manifestação direta da falha dos mecanismos de tolerância imunológica, resultando em respostas imunes excessivas ou patogênicas contra antígenos que normalmente seriam tolerados pelo sistema imunológico. 1

Definições Fundamentais

• A hipersensibilidade é definida como sintomas ou sinais objetivamente reproduzíveis iniciados pela exposição a um estímulo em dose tolerada por pessoas normais 2
• A alergia é uma reação de hipersensibilidade iniciada por mecanismos imunológicos específicos 2
• A tolerância imunológica é um estado ativo de não-responsividade do sistema imunológico a antígenos próprios e estranhos 3

Classificação de Gell e Coombs

As reações de hipersensibilidade são classificadas em quatro tipos principais, cada um representando diferentes mecanismos de falha na tolerância imunológica:

• Tipo I (mediada por IgE): Reações anafiláticas resultantes da falha em tolerar alérgenos ambientais 2, 4
• Tipo II (citotóxica): Anticorpos direcionados contra antígenos celulares causando destruição celular, como na anemia hemolítica 2
• Tipo III (imunocomplexos): Formação de complexos antígeno-anticorpo que se depositam nos tecidos, como na doença do soro 2
• Tipo IV (mediada por células T): Reações tardias mediadas por linfócitos T sensibilizados, como na dermatite de contato 2, 4

Mecanismos da Falha de Tolerância

A tolerância imunológica opera através de dois mecanismos principais:

• Tolerância central: Ocorre quando linfócitos imaturos encontram antígenos próprios nos órgãos linfoides primários, resultando em morte celular ou anergia 5
• Tolerância periférica: Ocorre quando linfócitos maduros que escaparam da seleção negativa encontram antígenos próprios nos órgãos linfoides secundários e sofrem anergia, deleção ou supressão 5

A falha desses mecanismos pode ocorrer por:

• Alteração do perfil de citocinas dos linfócitos T CD4+, com desvio para um perfil TH2 nas reações alérgicas 2
• Comprometimento da função das células T reguladoras (CD4+CD25+) que normalmente suprimem respostas autoimunes 2, 5
• Ativação de células T autorreativas por "hipótese do perigo", onde sinais co-estimulatórios (como citocinas) são necessários para desencadear uma reação de hipersensibilidade 2

Exemplos Clínicos da Relação entre Hipersensibilidade e Falha de Tolerância

• Hipersensibilidade a medicamentos: Duas vias principais explicam como medicamentos podem quebrar a tolerância:

  1. Via dependente de hapteno: O medicamento se liga a proteínas endógenas, formando novos antígenos 2
  2. Via independente de hapteno: O medicamento ativa diretamente células T ao interagir com o receptor de células T ou o complexo MHC-peptídeo 2

• Hipersensibilidade ao abacavir: Exemplo bem documentado de predisposição genética (HLA-B*5701) que leva à falha de tolerância, com respostas fortes de TNF-α e IFN-γ e proliferação de CD8 após exposição ao medicamento 1, 2

Fatores que Contribuem para a Quebra da Tolerância

• Fatores genéticos: Associações com alelos HLA específicos, como HLA-B*5701 na hipersensibilidade ao abacavir 2, 1
• Fatores ambientais: Agentes infecciosos podem promover respostas autoimunes por:
  • Indução de inflamação tecidual e consequente ativação não intencional de células T autorreativas 5
  • Promoção de respostas de células T a epítopos microbianos que apresentam reação cruzada com peptídeos próprios 5

Implicações Clínicas e Terapêuticas

• O desenvolvimento de terapias de indução de tolerância visa restaurar a capacidade imunorreguladora do sistema imunológico para tratar doenças autoimunes 3
• A imunoterapia com alérgenos pode modificar a resposta imunológica, alterando o perfil de citocinas para um padrão TH1 e gerando células T reguladoras 2
• A compreensão dos mecanismos de hipersensibilidade e falha de tolerância é fundamental para o desenvolvimento de estratégias preventivas, como testes genéticos pré-tratamento (exemplo: HLA-B*5701 antes do abacavir) 2, 1

Considerações Especiais

• A monitorização da resposta aguda nas reações de hipersensibilidade tem fornecido pistas importantes para a compreensão desses mecanismos 6
• Estudos experimentais demonstraram que é possível induzir tolerância em linfócitos B produtores de IgE, o que tem implicações potenciais para medidas terapêuticas em estados de hipersensibilidade clínica 7