Zeitrahmen für CYP1A2 Induktion, Deinduktion, Inhibition und Deinhibition
Die vollständige Induktion von CYP1A2 dauert 2-4 Wochen und die Effekte halten nach Absetzen des Induktors weitere 2-4 Wochen an. 1
Induktion von CYP1A2
- Die Induktion von CYP1A2 erfolgt hauptsächlich durch den Aryl-Hydrocarbon-Rezeptor (AhR), einen ligandenaktivierten Transkriptionsfaktor 2, 3
- Der maximale Induktionseffekt entwickelt sich über einen Zeitraum von 2-4 Wochen nach Beginn der Einnahme eines Induktors 1
- Die Induktion ist ein langsamer Prozess, da Veränderungen in der Genexpression Zeit benötigen, um wirksam zu werden 1
- In vitro-Studien zeigen, dass eine 48-Stunden-Inkubation optimal für die Bewertung der CYP1A2-Induktion ist, mit keinem zusätzlichen Nutzen bei 72 Stunden 4
Deinduktion von CYP1A2
- Nach Absetzen eines CYP1A2-Induktors persistieren die Effekte für etwa 2-4 Wochen 1
- Bei starken Rauchern (CYP1A2-Induktion durch Rauchen) beträgt die Halbwertszeit der CYP1A2-Aktivitätsabnahme nach Rauchstopp etwa 38,6 Stunden (27,4-54,4 Stunden) 5
- Die CYP1A2-Aktivität sinkt nach Rauchstopp um etwa 36,1% und erreicht nach etwa 4 Tagen einen neuen Steady-State 5
- Die vollständige Normalisierung der Enzymaktivität nach Absetzen eines Induktors kann bis zu 4 Wochen dauern 1, 5
Inhibition von CYP1A2
- Die Inhibition von CYP1A2 tritt in der Regel schnell nach Einführung eines interagierenden Arzneimittels auf 1
- Direkte Kompetition ist der häufigste Mechanismus für Arzneimittelinteraktionen und tritt auf, wenn ein Arzneimittel eine höhere Bindungsaffinität für das Enzym hat 1
- Starke CYP1A2-Inhibitoren wie Ciprofloxacin können die Serumkonzentrationen von CYP1A2-Substraten schnell erhöhen 1
- Einige Arzneimittel wie Antofloxacin, Furafylline und Zileuton sind mechanismusbasierte Inhibitoren von CYP1A2, die irreversibel an das Enzym binden 2
Deinhibition von CYP1A2
- Nach Absetzen eines reversiblen CYP1A2-Inhibitors normalisiert sich die Enzymaktivität in der Regel innerhalb weniger Tage 1
- Bei mechanismusbasierten (irreversiblen) Inhibitoren hängt die Wiederherstellung der Enzymaktivität von der Neusynthese des Enzyms ab 2
- Die Erholung der Enzymaktivität nach irreversibler Inhibition kann mehrere Tage dauern, abhängig von der Halbwertszeit der Enzymsynthese 1, 2
Klinische Implikationen
- Bei Antibiotika, die CYP1A2 beeinflussen, sollte die INR bei Patienten unter Warfarin-Therapie engmaschig überwacht werden 1, 6
- Fluoroquinolone wie Ciprofloxacin (starker CYP1A2-Inhibitor) können die Serum-R-Warfarin-Konzentrationen erhöhen 1
- Bei Dosisanpassungen von CYP1A2-Substraten mit enger therapeutischer Breite (z.B. Theophyllin, Clozapin) sollte der zeitliche Verlauf der Enzymaktivitätsänderung berücksichtigt werden 5
- Nach Rauchstopp wird eine stufenweise tägliche Dosisreduktion von etwa 10% bis zum vierten Tag für CYP1A2-Substrate empfohlen 5
Besondere Überlegungen
- Die Wirkung von CYP1A2-Induktoren und -Inhibitoren kann durch genetische Polymorphismen beeinflusst werden 7, 3
- Etwa 35-75% der interindividuellen Variabilität der CYP1A2-Aktivität ist auf genetische Faktoren zurückzuführen 2
- Die Reihenfolge der Medikamenteneinleitung kann den Einfluss einer Arzneimittelinteraktion beeinflussen 1
- Bei der Kombination von CYP1A2-beeinflussenden Medikamenten mit Antikoagulanzien ist besondere Vorsicht geboten 1, 6