What is the evidence for the use of GLP-1 (Glucagon-Like Peptide-1) and GIP (Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide) agonists in the third trimester of pregnancy?

Uso de Agonistas de GLP-1 e GIP no Terceiro Trimestre da Gestação

Os agonistas de receptores de GLP-1 não são recomendados para uso durante o terceiro trimestre da gestação devido aos potenciais riscos fetais e ausência de estudos que comprovem sua segurança. 1

Evidência Atual sobre Agonistas de GLP-1/GIP na Gestação

• As diretrizes clínicas da EASL-EASD-EASO (2024) estabelecem claramente que os agonistas do receptor de GLP-1 não podem ser recomendados durante a gestação devido à falta de demonstração formal de segurança em estudos clínicos de fase III 1
• O uso de agonistas de GLP-1 durante a gravidez é especificamente contraindicado devido a potenciais desfechos adversos fetais 1
• Estudos em animais demonstraram efeitos adversos significativos com o uso de agonistas de GLP-1 durante a gestação, incluindo redução do peso fetal, atraso na ossificação, variantes esqueléticas e morte embrionária 2

Riscos Específicos no Terceiro Trimestre

• O terceiro trimestre é caracterizado por um estado catabólico materno com aumento da resistência à insulina e lipólise aumentada, tornando qualquer intervenção medicamentosa neste período particularmente sensível 1
• A bula da semaglutida (Ozempic) adverte explicitamente que o medicamento deve ser usado durante a gravidez apenas se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto, indicando preocupações significativas de segurança 3
• Estudos em animais com semaglutida durante a organogênese demonstraram mortalidade embriofetal, anormalidades estruturais e alterações no crescimento em exposições maternas abaixo da dose máxima recomendada para humanos 3

Evidência de Transferência Placentária

• Estudos limitados sugerem que alguns agonistas de GLP-1 podem ter transferência materno-fetal mínima, mas os dados são extremamente escassos e insuficientes para garantir segurança 2
• Em um estudo de perfusão placentária ex vivo, a exenatida mostrou uma razão de concentração feto-materna ≤ 0,017 em uma única placenta, mas este dado isolado é insuficiente para conclusões sobre segurança 2
• A liraglutida não mostrou transferência materno-fetal significativa pelo menos 3,5 horas após exposição materna em um estudo com apenas um sujeito, novamente representando evidência muito limitada 2

Recomendações para Manejo na Gravidez

• Os agonistas de GLP-1 devem ser interrompidos assim que a paciente toma conhecimento da gravidez 4, 5
• Para pacientes com diabetes gestacional ou diabetes tipo 2 na gravidez, a insulina permanece como o tratamento de escolha, especialmente no terceiro trimestre 1
• Sistemas de administração automatizada de insulina (AID) têm sido estudados na gravidez e pós-parto como alternativas mais seguras para controle glicêmico 1

Relatos de Casos e Evidências em Humanos

• Relatos de casos de exposição não intencional a agonistas de GLP-1 durante a gravidez são limitados e não fornecem evidências suficientes para apoiar seu uso seguro 6, 7
• Um caso relatou o nascimento de um bebê com defeito septal atrial após exposição à exenatida no primeiro trimestre, embora o defeito tenha se fechado espontaneamente aos três anos 7
• Uma revisão sistemática de 2023 encontrou evidências de efeitos adversos na prole com o uso de agonistas de GLP-1, apoiando a recomendação de descontinuar estes medicamentos durante a gravidez 2

Considerações para o Período Pós-Parto

• Estudos em animais mostraram que os agonistas de GLP-1 são excretados no leite materno, mas dados humanos sobre excreção não estão disponíveis 2
• A amamentação durante o uso de agonistas de GLP-1 não é recomendada devido à falta de dados de segurança 2

Conclusão Prática

• Para mulheres com diabetes gestacional ou diabetes tipo 2 na gravidez, especialmente no terceiro trimestre, a insulina permanece como o tratamento de escolha para o controle glicêmico. 1
• O monitoramento contínuo de glicose (CGM) com metas específicas para a gravidez é uma estratégia mais segura e eficaz para o controle glicêmico no terceiro trimestre 1
• As metas de tempo no alvo (TIR) para o terceiro trimestre da gestação são de 70% do tempo com glicemia entre 63-140 mg/dL (3,5-7,8 mmol/L), o que é alcançável com terapia apropriada de insulina 1