Inhibidores de Calcineurina: Usos, Efectos Secundarios y Pautas de Tratamiento
Los inhibidores de calcineurina (ICN), como ciclosporina y tacrolimus, son medicamentos inmunosupresores fundamentales en el trasplante de órganos, siendo el tacrolimus actualmente el fármaco de elección en casi el 90% de los pacientes trasplantados de hígado debido a su mayor eficacia en la reducción de la mortalidad y el rechazo del injerto. 1
Mecanismo de acción
- Los ICN bloquean la actividad de la fosfatasa calcineurina, impidiendo la activación y translocación de factores nucleares importantes en la transcripción de interleucina-2 (IL-2), inhibiendo así la proliferación de linfocitos T activados y la movilización de respuestas inmunes mediadas por células 1
- Tanto ciclosporina como tacrolimus se unen a receptores citoplasmáticos (ciclofilina y proteína de unión FK-12, respectivamente), formando complejos que inactivan la calcineurina, una enzima crucial en la señalización del receptor de células T 1
Principales usos clínicos
Trasplante de órganos sólidos
- Los ICN son el pilar de la inmunosupresión después del trasplante hepático, con casi el 97% de los pacientes dados de alta con estos medicamentos 1
- Tacrolimus es preferido sobre ciclosporina en pacientes con alto riesgo de rechazo, como aquellos con incompatibilidad ABO, función retardada del injerto, sensibilización y raza afroamericana 2
- Se utilizan en combinación con otros inmunosupresores como corticosteroides, azatioprina o micofenolato mofetil para prevenir el rechazo de órganos 1
Enfermedades autoinmunes
- Los ICN se utilizan como terapia de rescate en hepatitis autoinmune refractaria a tratamientos convencionales 1
- Eficaces en aproximadamente el 93% de los pacientes con hepatitis autoinmune que no responden a terapias estándar 1
Enfermedad de injerto contra huésped (EICH)
- Utilizados para el tratamiento de EICH aguda y crónica refractaria a esteroides después del trasplante de células hematopoyéticas 1
- En EICH crónica refractaria a esteroides, tacrolimus muestra tasas de respuesta global del 21-46% 1
Efectos secundarios principales
Nefrotoxicidad
- La nefrotoxicidad es el "talón de Aquiles" de los regímenes inmunosupresores actuales con ICN 3
- Se manifiesta como toxicidad aguda (vasoconstricción renal) y crónica (daño irreversible a todos los compartimentos renales) 3
- Afecta a glomérulos, arteriolas y túbulo-intersticio, causando daños tanto reversibles como irreversibles 3
Hipertensión
- La prevalencia de hipertensión en pacientes trasplantados ha aumentado del 40-50% hasta el 90-100% con el uso generalizado de ICN 4
- La incidencia de preeclampsia varía según el régimen inmunosupresor: 22-29% con corticosteroides, 68-73% con ciclosporina y 47-54% con tacrolimus 1
- El mecanismo exacto de la hipertensión inducida por ICN sigue siendo incierto, pero se cree que está relacionado con sus efectos renales 4
Trastornos metabólicos
- Hiperglucemia y diabetes mellitus postrasplante 5
- Hiperlipidemia, más frecuente con ciclosporina que con tacrolimus 2
- Hiperkalemia e hipomagnesemia 5
Efectos neurológicos
- Neurotoxicidad, incluyendo riesgo de Síndrome de Encefalopatía Posterior Reversible (PRES) 5
- Temblores, parestesias e insomnio 5
Efectos gastrointestinales
- Náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento y dolor abdominal 6, 5
- La náusea asociada a tacrolimus ocurre en aproximadamente el 31% de los pacientes en ensayos clínicos 6
Otros efectos adversos
- Hipertrofia miocárdica 5
- Aumento del riesgo de infecciones y malignidades 5
- Efectos cosméticos (hipertrofia gingival, hirsutismo) más frecuentes con ciclosporina 2
Pautas de dosificación y monitorización
Dosificación en trasplante
- Trasplante renal: Tacrolimus inicial 0,1-0,2 mg/kg/día dividido en dos dosis cada 12 horas 5
- Trasplante hepático: Tacrolimus inicial 0,1-0,15 mg/kg/día dividido en dos dosis cada 12 horas 5
- Trasplante cardíaco: Tacrolimus inicial 0,075 mg/kg/día dividido en dos dosis cada 12 horas 5
Monitorización terapéutica
- Se recomienda monitorización regular de los niveles sanguíneos de ICN 5
- Niveles objetivo de tacrolimus en sangre total:
Consideraciones especiales
Embarazo y lactancia
- Los ICN se consideran compatibles con el embarazo 1
- La lactancia es generalmente segura con tacrolimus y ciclosporina 1
- La ingesta diaria promedio de tacrolimus a través de la leche materna es mínima: entre 0,06% y 0,5% de la dosis ajustada por peso de la madre 1
- Los lactantes amamantados por madres con niveles valle de ciclosporina de 55-130 ng/mL presentaron niveles indetectables de ciclosporina 1
Interacciones medicamentosas
- Evitar el uso concomitante de medicamentos que inhiben CYP3A4, ya que pueden aumentar los niveles de tacrolimus 6, 5
- La hierba de San Juan puede disminuir los niveles de tacrolimus y debe evitarse 6
- Monitorizar los niveles de ICN cuando se implementan intervenciones que podrían afectar la absorción del fármaco 6
Manejo de efectos secundarios
Náuseas
- Tomar tacrolimus con o después de las comidas puede reducir las náuseas 6
- Dividir la dosis diaria en administraciones más pequeñas y frecuentes 6
- Considerar reducción temporal de la dosis si las náuseas son graves 6
Hipertensión
- Control de la presión arterial antes de la concepción y durante el embarazo es primordial 1
- Puede requerir terapia antihipertensiva 5
Nefrotoxicidad
- Reducir la dosis de ICN 5
- Tener precaución con otros medicamentos nefrotóxicos 5
- Monitorizar la función renal regularmente 6, 5
Elección entre ciclosporina y tacrolimus
- Tacrolimus es preferible en pacientes con alto riesgo de rechazo y con factores de riesgo como hipertensión e hiperlipidemia 2
- Tacrolimus puede ser preferible para mujeres debido al hirsutismo asociado con ciclosporina y para niños debido al efecto de ahorro de esteroides 2
- Ciclosporina debería elegirse cuando los pacientes experimentan eventos adversos relacionados con tacrolimus, como dolor torácico severo, temblor, síntomas gastrointestinales y encefalopatía 2