Ácido Micofenólico e Inhibidores de Calcineurina en Gastroenterología
Los inhibidores de calcineurina (ciclosporina y tacrolimus) y el ácido micofenólico son agentes inmunosupresores fundamentales en el tratamiento de enfermedades autoinmunes gastrointestinales, especialmente en hepatitis autoinmune refractaria al tratamiento convencional con corticosteroides y azatioprina. 1
Mecanismo de acción
- Los inhibidores de calcineurina (ciclosporina y tacrolimus) bloquean la actividad fosfatasa de la calcineurina, impidiendo la activación y translocación de factores nucleares importantes en la transcripción de interleucina-2 (IL-2), inhibiendo así la proliferación de linfocitos activados y la movilización de respuestas inmunes mediadas por células 1
- El ácido micofenólico es un antagonista de purina de nueva generación con acciones antiproliferativas y antiinflamatorias que reduce la síntesis de nucleótidos basados en purina necesarios para la creación de ADN, disminuyendo la proliferación de linfocitos activados 1, 2
- El ácido micofenólico inhibe específicamente la enzima inosina monofosfato deshidrogenasa (IMPDH), crítica para la vía de síntesis de nucleótidos de guanosina, afectando preferentemente a linfocitos T y B 2
Aplicaciones clínicas en gastroenterología
Hepatitis autoinmune
- Los inhibidores de calcineurina (ciclosporina y tacrolimus) son efectivos como terapia de rescate en hepatitis autoinmune refractaria al tratamiento convencional, con mejorías reportadas en 93% de los pacientes tratados con ciclosporina y 98% de los pacientes tratados con tacrolimus 1
- La ciclosporina se ha utilizado en hepatitis autoinmune en dosis de 2-5 mg/kg diarios, con niveles valle objetivo entre 100-300 ng/mL 1
- El tacrolimus se ha administrado en una dosis inicial de 0,075 mg/kg diarios (rango 0,5-1 mg diarios) ajustada según tolerancia hasta un nivel de mantenimiento de 1 mg diario a 3 mg dos veces al día para lograr un nivel valle de 0,6-1,0 ng/mL 1
- El ácido micofenólico ha mostrado beneficio en 45% de los pacientes con hepatitis autoinmune refractaria al tratamiento convencional 1
Lupus nefritis con manifestaciones gastrointestinales
- Las guías KDIGO 2024 recomiendan el uso de ácido micofenólico en combinación con glucocorticoides como tratamiento de primera línea para el lupus nefritis activo clase III o IV 1
- También recomiendan la combinación de inhibidores de calcineurina con ácido micofenólico como una opción terapéutica efectiva 1
Consideraciones farmacológicas
Interacciones entre ácido micofenólico e inhibidores de calcineurina
- La ciclosporina inhibe la circulación enterohepática del glucurónido de ácido micofenólico, lo que resulta en una menor exposición al ácido micofenólico en comparación con el tacrolimus 3, 4
- El área bajo la curva (AUC0-12h) del ácido micofenólico es 1,70 veces mayor con tacrolimus (68,9 ± 30,9 mg·h/L) en comparación con ciclosporina (40,8 ± 17,6 mg·h/L) 3
- El aclaramiento del ácido micofenólico es 48% más lento con tacrolimus (10,6 ± 4,7 L/h) en comparación con ciclosporina (20,5 ± 10,0 L/h) 3
- La circulación enterohepática ocurre con menos frecuencia con ciclosporina (45%) en comparación con tacrolimus (78%) 3
Efectos adversos y monitorización
Efectos adversos gastrointestinales
- Los efectos adversos gastrointestinales son una preocupación importante con el ácido micofenólico, incluyendo diarrea, náuseas, vómitos y calambres abdominales (hasta en 35% de los pacientes) 2, 5
- Los inhibidores de calcineurina y los derivados de ácido micofenólico pueden afectar significativamente los tiempos de tránsito intestinal y causar diarrea, que puede ser grave en algunos casos 1
- Las puntuaciones de efectos adversos gastrointestinales son 2 veces más altas con tacrolimus que con ciclosporina, y más prominentes en mujeres 3
Efectos hematológicos
- La linfopenia es más prevalente con tacrolimus (52,2%) que con ciclosporina (22,5%) 3
- El ácido micofenólico puede causar efectos adversos hematológicos, incluyendo leucopenia, anemia y trombocitopenia 2
- La monitorización de la función de la médula ósea mediante hemograma completo con recuento diferencial de células es recomendable para todos los pacientes que reciben estos fármacos 1
Monitorización terapéutica
- La monitorización de los niveles sanguíneos es esencial para los inhibidores de calcineurina para evitar diversas toxicidades, particularmente daño renal y supresión de la médula ósea 1
- Aunque los niveles sanguíneos de ácido micofenólico no se obtienen rutinariamente para monitorizar este agente, si la diarrea complica la terapia, un nivel sanguíneo puede ser útil 1
- Se recomienda monitorización intermitente de la función hepática (por ejemplo, una vez al mes) con pruebas apropiadas mientras los pacientes reciben agentes que pueden causar hepatotoxicidad grave 1
Consideraciones especiales
- Los inhibidores de calcineurina tienen numerosas interacciones potenciales fármaco-fármaco, y los niveles sanguíneos deben verificarse en serie cuando se prescriben otros fármacos conocidos por interactuar con inhibidores de calcineurina 1
- Se debe evitar el embarazo cuando los pacientes toman estos medicamentos, y estos agentes no deben prescribirse a mujeres embarazadas a menos que el beneficio del tratamiento supere claramente el riesgo de efectos teratogénicos 1
- La vacunación en pacientes que reciben estos inmunosupresores puede tener una respuesta reducida, y las vacunas de virus vivos están contraindicadas 1
Formulaciones disponibles
- El ácido micofenólico está disponible como micofenolato mofetilo (MMF), un profármaco que se metaboliza completamente a ácido micofenólico después de la administración oral 2
- También está disponible como micofenolato sódico con recubrimiento entérico (EC-MPS), desarrollado para reducir los efectos secundarios gastrointestinales 2