What is hypersensitivity type 4 (delayed-type hypersensitivity) and its relation to clinical conditions?

Hipersensibilidade Tipo 4: Mecanismo, Características e Manifestações Clínicas

A hipersensibilidade tipo 4 é uma reação imunológica tardia mediada por linfócitos T (não por anticorpos), que se manifesta 24-72 horas após exposição ao antígeno, caracterizada por infiltração celular e liberação de citocinas que causam inflamação tecidual local. 1

Mecanismo Imunológico Fundamental

A hipersensibilidade tipo 4 representa o exemplo clássico de reação de hipersensibilidade celular tardia (delayed-type hypersensitivity - DTH), fundamentalmente diferente dos tipos I, II e III que são mediados por anticorpos 1. O mecanismo envolve:

• Células T de memória previamente sensibilizadas são recrutadas ao local da exposição antigênica, onde liberam linfocinas que induzem vasodilatação local, edema, deposição de fibrina e recrutamento de células inflamatórias 1
• Linfócitos T CD4+ e CD8+ são os principais mediadores, com ambas as frações modulando a resposta 2, 3
• A reação tipicamente inicia 5-6 horas após a injeção do antígeno, atinge pico máximo em 48-72 horas, e subsiste ao longo de dias 1
• O caráter indurado da reação, ocasionalmente com vesiculação e necrose, distingue esta resposta de outras reações de hipersensibilidade 1

Subtipos Modernos da Hipersensibilidade Tipo 4

A classificação tradicional de Gell e Coombs foi refinada para reconhecer quatro subtipos distintos baseados nos perfis de citocinas e células efetoras 4, 5:

Tipo IVa - Mediado por Th1 e Macrófagos

• Citocinas predominantes: IFN-γ, IL-1, IL-2 4, 5
• Manifestações clínicas: dermatite de contato alérgica, formação de granulomas, diabetes mellitus tipo 1 4, 5
• Caracterizado pela ativação de macrófagos e resposta inflamatória crônica 5

Tipo IVb - Mediado por Th2 e Eosinófilos

• Citocinas predominantes: IL-4, IL-5, IL-13 4, 5
• Manifestações clínicas: asma crônica, rinite alérgica crônica, exantema maculopapular com eosinofilia 4, 5
• Envolve recrutamento e ativação de eosinófilos 5

Tipo IVc - Mediado por Linfócitos T CD8+ Citotóxicos

• Citocinas/mediadores: perforina, granzima B, Fas ligante 4, 5
• Manifestações clínicas: Síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, erupções bolhosas 1, 4, 5
• Caracterizado por apoptose generalizada de queratinócitos devido à citotoxicidade molecular 4

Tipo IVd - Mediado por Linfócitos T e Neutrófilos

• Citocinas predominantes: IL-8, GM-CSF 4, 5
• Manifestações clínicas: pustulose exantemática generalizada aguda (AGEP), psoríase pustular, doença de Behçet 4, 5
• Inflamação neutrofílica dirigida por linfócitos T 5

Relação com Quadros Clínicos Específicos

Teste Tuberculínico (Reação de Mantoux)

• Representa o exemplo clássico e protótipo da hipersensibilidade tipo 4 1
• A injeção intradérmica de 0,1 ml de PPD (derivado proteico purificado) em indivíduos previamente infectados por M. tuberculosis produz induração mensurável em 48-72 horas 1
• A reação fornece medida geral da responsividade imune celular da pessoa 1
• Armadilha importante: em idosos e pessoas testadas pela primeira vez, a reação pode não atingir pico até após 72 horas, mas isso não altera a interpretação 1

Dermatite de Contato Alérgica

• Mediada principalmente por subtipos IVa e IVc 4, 5
• Antígenos externos (haptenos como níquel) entram na via endógena para apresentação em moléculas MHC classe I aos linfócitos T CD8+ 3
• Manifesta-se como eczema localizado no local de contato com o alérgeno 1

Reações Cutâneas Graves a Medicamentos

• Exantema maculopapular: pode ser desencadeado por Th1 ou Th2, com citocinas IFN-γ, TNF-α ou IL-4, IL-5, IL-13 4
• Reações bolhosas (Stevens-Johnson/necrólise epidérmica tóxica): caracterizadas por alto envolvimento de linfócitos T CD8+ e citotoxicidade molecular (tipo IVc) 1, 4
• Reações pustulares: estimuladas via liberação de IL-8 e GM-CSF por linfócitos T (tipo IVd) 4

Reações Tardias a Meios de Contraste Iodados

• Mecanismo mediado por linfócitos T com infiltração perivascular de células CD4+ e CD8+ 1
• Manifestam-se horas até 1 semana após administração do contraste 1
• Mais de 99% apresentam apenas sintomas cutâneos, sendo 88% na forma de exantema maculopapular 1
• Casos graves incluem pustulose exantemática generalizada aguda, reação a droga com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS), e Stevens-Johnson/necrólise epidérmica tóxica 1

Hipersensibilidade a Vacinas

• A hipersensibilidade a componentes vacinais (como neomicina) frequentemente manifesta-se como dermatite de contato de tipo tardio (resposta imune celular) ao invés de anafilaxia 1
• História de reações tardias à neomicina não é contraindicação para vacinas contendo traços deste antibiótico 1

Características Temporais Distintivas

Diferenciação crítica das reações imediatas:

• Reações de hipersensibilidade imediata (tipo I) ocorrem em minutos a horas 1
• Reações de hipersensibilidade tardia (tipo 4) iniciam após 5-6 horas, com pico em 24-72 horas 1
• Armadilha clínica: reações de hipersensibilidade imediata ao tuberculina ou constituintes do diluente podem ocorrer, mas desaparecem em 24 horas e não devem ser confundidas com hipersensibilidade tardia 1

Implicações para Manejo Clínico

Prevenção e Tratamento

• Reconhecimento precoce e retirada do agente causador são essenciais, particularmente nas reações graves 6
• Testes genéticos (como HLA-B*5701 antes de iniciar abacavir) demonstraram diminuir a incidência de hipersensibilidade 6
• Desvio imunológico terapêutico: administração de IL-4 ou transferência de células Th2 antígeno-específicas pode reverter reações estabelecidas de hipersensibilidade tardia, gerando proteção duradoura contra destruição tecidual 7

Monitoramento

• Para reações tardias a meios de contraste, não há papel para monitoramento estendido no momento de estudo subsequente além do monitoramento de rotina 1
• A pré-medicação com corticosteroides e anti-histamínicos não é eficaz para prevenir reações recorrentes quando o mesmo agente é utilizado 1
• A troca direta do agente (para agente não-reativo cruzado) é altamente efetiva, resultando em apenas 3-6% de reações recorrentes 1

Armadilhas Comuns a Evitar

• Não confundir reações tóxicas locais (vermelhidão, dor, febre) com verdadeira hipersensibilidade tipo 4 1
• Não assumir que vacinação prévia com BCG invalida o teste tuberculínico - embora a reatividade ao BCG geralmente diminua com o tempo, testes cutâneos periódicos podem prolongar a reatividade 1
• Reconhecer que manifestações clínicas de hipersensibilidade tipo 4 frequentemente representam sobreposição de vias de citocinas, com uma reação preferencial dominando o quadro final 4