What are the mechanisms, indications, and effects of corticosteroid therapy, including type 4 hypersensitivity, synthesis, therapeutic objectives, and metabolic alterations?

Corticosteroides: Mecanismos, Indicações e Efeitos

1. Hipersensibilidade Tipo 4 e Relação com Quadro Clínico

A hipersensibilidade tipo 4 é uma reação imunológica mediada por linfócitos T (não por anticorpos), manifestando-se clinicamente 24-72 horas após exposição ao antígeno, com padrões clínicos distintos dependendo do subtipo de células T ativadas. 1

Mecanismo Fisiopatológico

• Tipo IVa (Th1-mediada): Linfócitos CD4+ Th1 secretam IFN-γ, IL-1 e IL-2, ativando macrófagos e causando formação de granulomas (dermatite de contato, diabetes tipo 1) 1, 2
• Tipo IVb (Th2-mediada): Linfócitos CD4+ Th2 secretam IL-4, IL-5 e IL-13, recrutando eosinófilos (asma crônica, rinite alérgica crônica, exantema maculopapular com eosinofilia) 1, 2
• Tipo IVc (citotóxica): Linfócitos CD8+ liberam perforina, granzima B e Fas-ligante, causando apoptose de queratinócitos (Síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica) 1, 2
• Tipo IVd (neutrofílica): Linfócitos T CD4+/CD8+ secretam IL-8 e GM-CSF, recrutando neutrófilos (pustulose exantemática generalizada aguda, psoríase pustular, doença de Behçet) 1, 2

Manifestações Clínicas

• Dermatite de contato: Eritema, vesículas, prurido no local de contato (tipo IVa/IVc) 2
• Reações medicamentosas: Exantema maculopapular (IVa/IVb), reações bolhosas graves (IVc), ou erupções pustulares (IVd) 2
• Reações a corticosteroides: Raras (0,3-0,5% para tipo I; tipo IV mais comum após aplicação tópica), geralmente causadas por preservativos ou excipientes, não pelo princípio ativo 3

2. Indicações de Corticoterapia Sistêmica Prolongada

Corticosteroides sistêmicos prolongados devem ser reservados para doenças autoimunes graves, inflamatórias refratárias ou com risco de morbimortalidade significativa, sempre utilizando a menor dose eficaz devido ao perfil de toxicidade substancial. 3

Indicações Estabelecidas

• Doenças autoimunes laríngeas: Lúpus eritematoso sistêmico, sarcoidose, granulomatose com poliangiite 3
• Poliarterite nodosa grave: Pulsoterapia IV seguida de dose oral alta (0,6-0,8 mg/kg/dia de prednisona) combinada com ciclofosfamida 3
• Asma refratária: Após falha de corticosteroides inalatórios em altas doses e outros controladores de longo prazo 3
• Colangite esclerosante relacionada a IgG4: Dose inicial de 40 mg/dia ou 0,6-0,8 mg/kg/dia de prednisolona por 4 semanas, com desmame gradual 3
• Lesão hepática imuno-mediada (grau 3-4): Metilprednisolona 1-2 mg/kg/dia IV para ALT >5x LSN 3
• Rejeição mediada por anticorpos pós-transplante cardíaco: Pulsoterapia com corticosteroides IV combinada com outras terapias imunossupressoras 3

Contraindicações Relativas

• Diabetes insulino-dependente, osteoporose grave, infecções ativas não controladas, úlcera péptica ativa 3
• Considerar doses iniciais menores (10-20 mg/dia de prednisolona) em idosos ou pacientes com contraindicações relativas 3

3. Síntese dos Hormônios Corticosteroides a partir do Colesterol

O colesterol é convertido em pregnenolona na mitocôndria pela enzima P450scc (colesterol desmolase), seguindo duas vias principais: a via mineralocorticoide (zona glomerulosa) produzindo aldosterona, e a via glicocorticoide (zona fasciculada) produzindo cortisol.

Via de Síntese do Cortisol

• Colesterol → Pregnenolona: Pela enzima P450scc (CYP11A1) na mitocôndria
• Pregnenolona → 17-hidroxipregnenolona: Pela 17α-hidroxilase (CYP17)
• 17-hidroxipregnenolona → 17-hidroxiprogesterona: Pela 3β-hidroxiesteroide desidrogenase
• 17-hidroxiprogesterona → 11-desoxicortisol: Pela 21-hidroxilase (CYP21)
• 11-desoxicortisol → Cortisol: Pela 11β-hidroxilase (CYP11B1) na mitocôndria

Diferenciação Estrutural

• Oxygenação em C11: Crítica para atividade anti-inflamatória; presença de oxigênio em C11 confere propriedades anti-inflamatórias e anti-choque 4
• Ausência de oxygenação em C11: Resulta em atividade mineralocorticoide (retenção de sódio e fluidos) 4

4. Mecanismo de Ação e Objetivos Terapêuticos dos Corticoides

Corticosteroides agem através do receptor de glicocorticoide intracelular, modulando a transcrição gênica via fatores nucleares NF-κB e AP-1, resultando em efeitos anti-inflamatórios, imunossupressores e mineralocorticoides dependendo da estrutura molecular e dose utilizada. 3

Mecanismo Molecular

• Ligação ao receptor: Corticosteroides atravessam a membrana celular e ligam-se ao receptor de glicocorticoide citoplasmático 3
• Translocação nuclear: O complexo hormônio-receptor migra para o núcleo 3
• Modulação transcricional: Inibe NF-κB e AP-1, suprimindo genes pró-inflamatórios; ativa genes anti-inflamatórios 3
• Efeitos em leucócitos: Altera número, distribuição e função de todos os tipos de leucócitos e células endoteliais 3

Objetivos Terapêuticos Diferenciados

• Anti-inflamatório: Doses moderadas (0,5-1 mg/kg/dia de prednisona) suprimem citocinas pró-inflamatórias (IL-1, IL-6, TNF-α), reduzem migração leucocitária 3
• Imunossupressor: Doses altas (1-2 mg/kg/dia) ou pulsoterapia IV (250-1000 mg metilprednisolona) inibem ativação de linfócitos T e B, produção de anticorpos, função de macrófagos 3
• Mineralocorticoide: Atividade intrínseca variável; hidrocortisona possui maior atividade mineralocorticoide (retenção de sódio, excreção de potássio) que prednisona ou dexametasona 4

Mecanismo de Ação em Altas Doses (Pulsoterapia)

• Efeitos não-genômicos: Doses suprafisiológicas alteram rapidamente função de membrana celular e receptores, promovendo supressão inflamatória imediata após saturação do receptor de glicocorticoide 3

5. Perda de Massa Magra e Proteica no Uso Crônico

O uso crônico de corticosteroides induz catabolismo proteico muscular através da ativação da via ubiquitina-proteassoma, inibição da síntese proteica via supressão de IGF-1 e mTOR, e aumento da expressão de genes atrogênicos (atrogina-1 e MuRF1), resultando em miopatia e perda de massa muscular. 3

Processos Catabólicos

• Ativação do sistema ubiquitina-proteassoma: Corticosteroides aumentam expressão de E3 ubiquitina ligases (atrogina-1/MAFbx e MuRF1), marcando proteínas musculares para degradação
• Inibição da síntese proteica: Supressão da via IGF-1/PI3K/Akt/mTOR, reduzindo tradução de mRNA e síntese de proteínas musculares
• Aumento da proteólise: Estimulação de catepsinas lisossomais e calpaínas dependentes de cálcio
• Resistência anabólica: Redução da resposta muscular a estímulos anabólicos (aminoácidos, exercício)

Manifestação Clínica

• Miopatia esteróide: Fraqueza muscular proximal, atrofia de fibras tipo II (glicolíticas de contração rápida), dificuldade para subir escadas ou levantar-se 3
• Comprometimento funcional: Redução da capacidade de exercício, fadiga, risco aumentado de quedas 3

6. Complicações Associadas ao Uso de Corticoides

O uso prolongado de corticosteroides (≥90 dias) está independentemente associado a múltiplas complicações graves com relação dose-resposta documentada, incluindo fraturas vertebrais (21-30%), infarto agudo do miocárdio, hipertensão, úlcera péptica e diabetes. 3

Complicações Metabólicas e Endócrinas

• Síndrome de Cushing iatrogênica: Redistribuição de gordura (face em lua cheia, giba dorsal, obesidade centrípeta), hiperglicemia, diabetogênese 3
• Supressão adrenal: Inibição do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, risco de insuficiência adrenal aguda na retirada abrupta 3, 5
• Distúrbios lipídicos: Lipodistrofia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia 3

Complicações Musculoesqueléticas

• Osteoporose: Redução da densidade mineral óssea, fraturas vertebrais (21-30%), fraturas de quadril 3
• Necrose avascular: Cabeça femoral, úmero, ossos longos 3
• Miopatia: Fraqueza muscular proximal, atrofia 3

Complicações Cardiovasculares

• Hipertensão arterial: Retenção de sódio e água, aumento da resistência vascular 3
• Doença cardiovascular: Infarto agudo do miocárdio (custo de $26.471,80 por evento não-fatal), doença cerebrovascular 3

Complicações Gastrointestinais

• Úlcera péptica: Relação dose-resposta documentada 3
• Pancreatite: Rara mas potencialmente grave 3

Complicações Infecciosas e Imunológicas

• Infecções oportunistas: Susceptibilidade aumentada, especialmente varicela-zóster 5
• Candidíase oral e faringite: Dose-dependente, especialmente com corticosteroides inalatórios 3
• Cicatrização prejudicada: Inibição da proliferação fibroblástica e síntese de colágeno 3

Complicações Oftalmológicas

• Catarata: Opacificação do cristalino 3
• Distúrbios oftalmológicos: Glaucoma, aumento da pressão intraocular 3

Complicações Dermatológicas e Endócrinas

• Distúrbios cutâneos: Atrofia cutânea, estrias, equimoses, alopecia 3
• Distúrbios menstruais: Irregularidades menstruais, alterações hormonais 3

Complicações Neuropsiquiátricas

• Distúrbios de humor: Euforia, depressão, psicose, insônia 3, 5
• Erros de julgamento: Em doses altas, possível comprometimento cognitivo 5

Custos Associados

• Custo anual por paciente com infarto não-fatal: $26.471,80; custo por evento de fratura: até $18.357,90 3

7. Retirada Gradual de Corticoides e Insuficiência Adrenal

A retirada abrupta de corticosteroides após uso prolongado pode precipitar insuficiência adrenal aguda (crise addisoniana) potencialmente fatal, pois o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal permanece suprimido por semanas a meses; portanto, o desmame deve ser gradual (redução de 10-25% a cada 1-2 semanas) para permitir recuperação da função adrenal endógena. 3, 5

Fisiopatologia da Supressão Adrenal

• Supressão do eixo HPA: Corticosteroides exógenos inibem liberação de CRH hipotalâmico e ACTH hipofisário por feedback negativo
• Atrofia cortical adrenal: Falta de estímulo por ACTH causa atrofia da zona fasciculada e reticularis
• Tempo de recuperação: Pode levar semanas a meses após suspensão para recuperação completa da função adrenal 5

Síndrome de Addison (Insuficiência Adrenal Aguda)

• Manifestações clínicas: Fadiga extrema, fraqueza, náuseas, vômitos, dor abdominal, hipotensão, hipoglicemia, hiponatremia, hipercalemia
• Crise addisoniana: Choque circulatório, colapso cardiovascular, confusão mental, coma - emergência médica com mortalidade elevada se não tratada
• Fatores precipitantes: Retirada abrupta, estresse fisiológico (cirurgia, infecção, trauma) em paciente com eixo HPA suprimido 5

Protocolo de Retirada Gradual

• Dose >10 mg/dia de prednisona: Reduzir 10-25% da dose a cada 1-2 semanas até atingir dose fisiológica (5-7,5 mg/dia) 3
• Dose fisiológica (5-7,5 mg/dia): Reduzir mais lentamente (2,5 mg a cada 2-4 semanas) para permitir recuperação do eixo HPA 3
• Desmame em colangite IgG4: Taper de corticosteroides ao longo de 4-6 semanas após melhora para grau 1; retomar terapia com corticoide ≤10 mg/dia se necessário 3
• Monitorização: Avaliar sintomas de insuficiência adrenal (fadiga, hipotensão postural, náuseas); considerar teste de estimulação com ACTH se suspeita de supressão persistente 5

Medidas de Segurança

• Cartão de tratamento com esteroides: Paciente deve sempre portar e mostrar a profissionais de saúde 5
• Educação do paciente: Não interromper abruptamente, procurar médico se adoecer, risco aumentado de infecções (especialmente varicela) 5
• Cobertura de estresse: Aumentar dose temporariamente durante doença aguda, cirurgia ou trauma 5

8. Alterações Metabólicas e Síndrome de Cushing Iatrogênica

A corticoterapia prolongada induz síndrome de Cushing iatrogênica caracterizada por redistribuição centrípeta de gordura (face em lua cheia, giba dorsal, obesidade truncal), catabolismo proteico com perda muscular, hiperglicemia/diabetes, e dislipidemia através de múltiplos mecanismos metabólicos. 3

Metabolismo de Carboidratos

• Hiperglicemia: Aumento da gliconeogênese hepática, resistência insulínica periférica, redução da captação de glicose pelo músculo 3
• Diabetogênese: Corticosteroides inalatórios e sistêmicos aumentam risco de início e progressão de diabetes de forma dose-dependente 3
• Hiperglicemia transitória: Após pré-medicação com corticosteroides, geralmente durando ≤48 horas 3

Metabolismo Lipídico

• Lipólise periférica: Aumento da lipólise em extremidades com redistribuição de ácidos graxos 3
• Lipogênese central: Aumento da deposição de gordura em face, região supraclavicular (giba de búfalo), abdome 3
• Dislipidemia: Hipertrigliceridemia, aumento de LDL-colesterol 3

Metabolismo Proteico

• Catabolismo muscular: Ativação da via ubiquitina-proteassoma, inibição da síntese proteica via supressão de IGF-1/mTOR 3
• Perda de massa magra: Miopatia proximal, atrofia muscular, fraqueza 3
• Balanço nitrogenado negativo: Aumento da excreção urinária de nitrogênio

Redistribuição de Gordura (Padrão Cushingoide)

• Face em lua cheia: Acúmulo de gordura facial, arredondamento facial 3
• Giba dorsal (buffalo hump): Acúmulo de gordura supraclavicular e cervical posterior 3
• Obesidade centrípeta: Acúmulo de gordura abdominal visceral e truncal com extremidades relativamente emagrecidas 3
• Lipodistrofia: Redistribuição anormal de tecido adiposo 3

Minimização de Efeitos Adversos

• Dose mínima eficaz: Utilizar menor dose necessária para controlar doença 5
• Dose matinal única: Administrar dose única pela manhã para mimetizar ritmo circadiano do cortisol 5
• Modificação dietética: Dieta hipocalórica, hipossódica, rica em potássio 5
• Agentes poupadores de corticoides: Azatioprina, micofenolato, metotrexato, rituximabe para permitir redução de dose 3