What are the key markers and treatments for renal cell carcinoma?

Marker del Carcinoma Renale

I marcatori diagnostici chiave per il carcinoma renale a cellule chiare (ccRCC) sono PAX8 e CAIX (anidrasi carbonica IX), mentre i marcatori prognostici includono i sistemi di stratificazione del rischio IMDC e MSKCC, insieme a biomarcatori emergenti come le mutazioni di BAP1 e PBRM1.

Marcatori Diagnostici

Marcatori Immunoistochimici

• PAX8 (paired box gene 8) e CAIX (carbonic anhydrase IX) sono i marcatori comuni raccomandati per la valutazione istologica del ccRCC 1
• La diagnosi di ccRCC metastatico dovrebbe idealmente coinvolgere il confronto del tessuto acquisito al di fuori del sito della malattia primaria con l'istologia primaria 1
• La valutazione istologica con questi marcatori è particolarmente importante quando il materiale diagnostico dal tumore primario non è disponibile 1

Marcatori Molecolari e Genetici

• VEGF (vascular endothelial growth factor) è l'elemento chiave nella patogenesi del RCC, responsabile del reclutamento, migrazione ed espansione delle cellule endoteliali 1, 2
• L'espressione di VEGF è sovraregolata nel ccRCC come risultato della perdita del gene soppressore tumorale von Hippel-Lindau 3
• Le mutazioni di BAP1 identificano un gruppo ad alto rischio, mentre le mutazioni di PBRM1 identificano un gruppo con prognosi favorevole 1
• Circa l'80% dei pazienti con mutazioni BAP1 hanno esiti peggiori rispetto ai pazienti con mutazioni PBRM1 1

Marcatori Prognostici

Sistemi di Stratificazione del Rischio - Malattia Localizzata

• Per la malattia operabile, la classificazione TNM utilizzata nello studio KEYNOTE-564 è ora la classificazione di rischio preferita 1
• Il rischio intermedio-alto è definito come pT2, grado 4 o sarcomatoide, N0, M0, o pT3, qualsiasi grado, N0, M0 1
• La malattia ad alto rischio è definita come pT4, qualsiasi grado, N0, M0, o qualsiasi pT, qualsiasi grado, linfonodi positivi, M0 1
• Altri sistemi prognostici includono lo score SSIGN (size, stage, grade and necrosis) e lo score UISS 1

Sistemi di Stratificazione del Rischio - Malattia Metastatica

• Il sistema IMDC (International Metastatic RCC Database Consortium) è il gold standard per la valutazione del rischio nella malattia metastatica 1, 4
• I sei fattori IMDC includono: Karnofsky performance status <80%, emoglobina sotto il limite inferiore della norma, tempo dalla diagnosi al trattamento <1 anno, calcio corretto sopra il limite superiore della norma, piastrine sopra il limite superiore della norma, e neutrofili sopra il limite superiore della norma 1
• Questo modello è applicabile anche nelle linee di terapia successive e nell'istologia non a cellule chiare 1

Biomarcatori Emergenti

• PD-L1 (programmed death-ligand 1) ha un ruolo prognostico negativo quando elevato, sebbene il suo valore predittivo rimanga controverso 1
• L'espressione tumorale di PD-L1 può identificare pazienti che beneficiano della combinazione di due inibitori dei checkpoint immunitari 1
• Le firme di espressione genica come ClearCode34 possono classificare il ccRCC in sottotipi con diversa sopravvivenza 1

Trattamenti Basati sui Marcatori

Terapia di Prima Linea per Malattia Avanzata

• Gli inibitori PD-1 in combinazione con terapia mirata a VEGFR o inibizione CTLA-4 hanno migliorato la sopravvivenza globale 1
• Lenvatinib-pembrolizumab, axitinib-pembrolizumab o cabozantinib-nivolumab sono raccomandati per il trattamento di prima linea del ccRCC avanzato, indipendentemente dal gruppo di rischio IMDC 1
• Ipilimumab-nivolumab è raccomandato come opzione terapeutica equivalente per il trattamento di prima linea della malattia a rischio intermedio e scarso IMDC 1, 4
• La sopravvivenza globale mediana per pazienti non selezionati che ricevono combinazioni mirate a PD-1 è >4 anni 1

Terapia di Seconda Linea

• Dopo TKI, nivolumab o cabozantinib sono raccomandati come trattamento di seconda linea 1
• La combinazione di lenvatinib ed everolimus è approvata da FDA ed EMA dopo TKI 1
• Nivolumab ha dimostrato un guadagno di sopravvivenza globale con HR 0.73 rispetto a everolimus (score ESMO-MCBS: 5) 1
• Cabozantinib ha mostrato un guadagno di sopravvivenza con HR 0.66 rispetto a everolimus (score ESMO-MCBS: 3) 1

Agenti Mirati a VEGF

• Sunitinib, pazopanib, bevacizumab, sorafenib e axitinib sono agenti approvati che inibiscono VEGF e VEGFR 1, 5
• Il dosaggio raccomandato di sunitinib per GIST e RCC avanzato è 50 mg per via orale una volta al giorno, con uno schema di 4 settimane di trattamento seguite da 2 settimane di pausa 5
• Gli agenti mirati a VEGFR e TKI sono opzioni raccomandate per pazienti a rischio buono e intermedio 1, 4

Considerazioni Speciali

• Per pazienti con metastasi ossee, i regimi contenenti cabozantinib possono essere preferiti 4
• La terapia di combinazione basata su inibitori dei checkpoint immunitari è preferita per il trattamento sistemico di prima linea nei pazienti con metastasi cerebrali 4
• Il trattamento di prima linea con combinazione di inibitori dei checkpoint immunitari (ipilimumab più nivolumab, o in alternativa, un inibitore dei checkpoint immunitari più un TKI) è raccomandato per pazienti con caratteristiche sarcomatoidi 4

Insidie Comuni

• Non eseguire la biopsia della massa renale prima dei trattamenti ablativi può portare al trattamento di lesioni benigne, poiché fino al 30% delle masse T1a sono benigne 1, 6
• Le discrepanze nell'espressione di PD-L1 tra il tumore primario e le metastasi sono state riportate, limitando la sua utilità come biomarcatore 1
• Diversi tipi di RCC hanno diversi profili di espressione di VEGF e recettori, suggerendo che diverse vie potrebbero essere coinvolte nella regolazione dell'angiogenesi 7
• La diagnosi radiografica di ccRCC metastatico può essere applicata in circostanze selezionate, come quando una diagnosi precedente di carcinoma renale è stata stabilita o quando il tessuto metastatico non è facilmente accessibile mediante biopsia 1