La déficience en alpha-1 antitrypsine est-elle génétique?
Oui, la déficience en alpha-1 antitrypsine est une maladie génétique héréditaire autosomique codominante causée par des mutations du gène SERPINA1. 1, 2
Nature génétique de la maladie
La déficience en alpha-1 antitrypsine (A1AT) est reconnue depuis 1963 comme un trouble héréditaire caractérisé par l'absence ou la réduction de la protéine A1AT dans le sérum. 1 Cette condition résulte de mutations spécifiques dans le gène SERPINA1, qui code pour la protéine alpha-1 antitrypsine. 3, 4
Mécanisme génétique
Le gène SERPINA1 contient plus de 120 variants génétiques, dont certains entraînent une diminution des niveaux de protéine A1AT ou produisent des protéines dysfonctionnelles. 3
Les mutations sont transmises de manière autosomique codominante, ce qui signifie que les deux allèles contribuent au phénotype clinique. 2, 4
La mutation la plus fréquente (allèle Pi*Z) implique une substitution d'un acide glutamique par une lysine au codon 342 (p.E342K), représentant environ 95% des cas de déficience sévère identifiés. 1, 5
Génotypes principaux
Le génotype Pi*ZZ est le plus commun parmi les individus avec déficience sévère, caractérisé par des niveaux d'A1AT < 35% de la normale. 2
Les mutations nulles (Pi*null/null) résultent en l'absence complète de protéine A1AT dans le sérum. 1, 2
Le génotype Pi*SZ (avec l'allèle S causé par p.E264V) représente une déficience intermédiaire avec des niveaux d'A1AT entre 9 et 23 μM. 1, 2
D'autres variants rares existent, incluant les allèles Mmalton, Mprocida, I, Plowell et Mherleen, qui peuvent également causer une déficience cliniquement significative. 6, 7
Implications cliniques de la nature génétique
Conseil génétique
Le dépistage génétique est fortement recommandé pour tous les parents au premier degré (parents, frères et sœurs, enfants) des individus identifiés avec un gène anormal pour l'A1AT, qu'ils soient hétérozygotes ou homozygotes. 1
Les patients avec une mutation nouvelle doivent être référés à un centre de référence expert avec des cliniciens et généticiens expérimentés dans la prise en charge de la déficience en A1AT. 1
Approche diagnostique génétique
Pour les patients avec suspicion clinique élevée, le séquençage ADN des exons codants du gène SERPINA1 est recommandé comme test initial plutôt que le génotypage ciblé, car ce dernier ne peut détecter qu'un nombre limité de mutations connues. 1
Pour les patients avec suspicion clinique modérée, mesurer d'abord le niveau sérique d'A1AT (un niveau ≥ 23 mmol/L ou ≥ 1,2 g/L exclut une déficience sévère), suivi d'un test génétique si le niveau est bas. 1
Nomenclature génétique moderne
- La nomenclature standard de la Human Genome Variation Society (HGVS) devrait être utilisée pour les tests basés sur l'ADN, bien que la nomenclature Pi traditionnelle doive être rapportée simultanément pendant une période de transition. 1
Prévalence et facteurs de risque
La prévalence en Europe occidentale et aux États-Unis est estimée à environ 1 sur 2 500 à 1 sur 5 000 nouveau-nés, avec une dépendance importante de l'ascendance scandinave dans la population. 4
Bien que génétique, l'expression clinique varie considérablement entre les patients, allant d'asymptomatique chez certains à une maladie pulmonaire ou hépatique fatale chez d'autres. 4
Le tabagisme et l'exposition environnementale sont des facteurs de risque additionnels qui accélèrent la progression de la maladie chez les porteurs de mutations, mais ne causent pas la déficience elle-même. 2, 3, 4
Pièges à éviter
Ne pas confondre la nature génétique de la maladie avec son expression clinique variable - tous les porteurs de mutations ne développeront pas nécessairement une maladie symptomatique. 4
Le génotypage ciblé seul peut manquer des variants rares ou nouveaux - le séquençage complet du gène est préférable dans les cas de forte suspicion clinique. 1, 7
Les niveaux d'A1AT peuvent varier chez le même individu, tandis que les mutations génétiques sont invariables, rendant le diagnostic génétique plus définitif. 1