What is the justification for maintaining olaparib (olaparib) in patients with recurrent platinum-sensitive ovarian cancer who are Homologous Recombination Deficiency (HRD) positive?

Justificación para Olaparib en Mantenimiento para Cáncer de Ovario Recurrente Sensible a Platino HRD Positivo

Olaparib 300 mg cada 12 horas está fuertemente recomendado como terapia de mantenimiento en pacientes con cáncer de ovario recurrente sensible a platino HRD positivo que han respondido a quimioterapia basada en platino, con evidencia de alta calidad que demuestra beneficio significativo en supervivencia libre de progresión. 1

Recomendaciones de Guías Clínicas

Indicación FDA y Aprobación Regulatoria

• Olaparib está aprobado por la FDA para el tratamiento de mantenimiento de pacientes adultos con cáncer epitelial de ovario, trompa de Falopio o peritoneal primario recurrente que están en respuesta completa o parcial a quimioterapia basada en platino 1
• Esta aprobación aplica independientemente del estado de mutación BRCA, lo que incluye específicamente a pacientes HRD positivos sin mutaciones BRCA 1

Recomendaciones ASCO (American Society of Clinical Oncology)

• ASCO 2020 recomienda con fuerza de recomendación fuerte y calidad de evidencia alta que se ofrezca tratamiento con inhibidores PARP a pacientes con cáncer de ovario epitelial recurrente que no han recibido previamente un inhibidor PARP y cuyo tumor demuestra inestabilidad genómica (HRD positivo), determinada por Myriad myChoice CDx, y que no ha recurrido dentro de los 6 meses posteriores a la terapia basada en platino 1
• Las opciones incluyen olaparib 300 mg cada 12 horas, continuando hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable 1

Recomendaciones NCCN (National Comprehensive Cancer Network)

• NCCN 2020 incluye olaparib como opción de mantenimiento para pacientes con cáncer de ovario recurrente en respuesta completa o parcial a quimioterapia basada en platino 1
• Para pacientes HRD positivos sin mutación BRCA, NCCN clasifica esta recomendación como Categoría 2A, indicando consenso uniforme de que la intervención es apropiada 2

Evidencia de Eficacia en Población HRD Positiva

Beneficio en Supervivencia Libre de Progresión

• Cuatro ensayos clínicos controlados (Study 19, SOLO2, NOVA, ARIEL3) demostraron mejora significativa en supervivencia libre de progresión con inhibidores PARP versus placebo en enfermedad recurrente sensible a platino 1
• En pacientes con tumores HRD positivos (incluyendo mutaciones BRCA), el hazard ratio para progresión fue de 0.32-0.38, representando una reducción del riesgo de progresión o muerte de aproximadamente 62-68% 1
• Pacientes con HRD positivo sin mutación BRCA también demostraron beneficio significativo, aunque de menor magnitud que aquellos con mutaciones BRCA 1

Datos de Supervivencia Global

• El estudio SOLO2 demostró que olaparib extendió la supervivencia global aproximadamente 13 meses comparado con placebo (51.7 vs 38.8 meses; HR 0.74,95% CI 0.54-1.00) en el análisis completo 1
• En el estudio Study 19, se observó ventaja en supervivencia global con olaparib versus placebo en todos los pacientes (HR 0.73,95% CI 0.55-0.96; mediana 29.8 vs 27.8 meses) 3

Evidencia Específica en HRD sin Mutación BRCA

• El ensayo OPINION evaluó específicamente pacientes sin mutación germinal BRCA, demostrando actividad clínica de olaparib en mantenimiento 4
• En análisis por subgrupos de HRD, las tasas de supervivencia global a 24 meses fueron: 81.5% en pacientes con mutación BRCA somática, 74.2% en HRD positivo incluyendo BRCA somático, 72.0% en HRD positivo excluyendo BRCA, y 55.8% en HRD negativo 4
• Estos datos demuestran que pacientes HRD positivos sin mutación BRCA tienen supervivencia global prolongada con olaparib, aunque menor que aquellos con mutaciones BRCA 4

Algoritmo de Decisión para Pacientes HRD Positivos

Criterios de Elegibilidad

1. Confirmar sensibilidad a platino: Recurrencia >6 meses después de la última terapia basada en platino 1
2. Verificar respuesta a quimioterapia: Paciente debe estar en respuesta completa o parcial a la quimioterapia basada en platino más reciente 1
3. Confirmar estado HRD positivo: Mediante prueba validada por FDA (Myriad myChoice CDx u otra prueba aprobada por CLIA) 1, 2
4. Verificar que no ha recibido inhibidor PARP previamente: Los inhibidores PARP no deben readministrarse después de exposición previa y progresión 1

Dosificación y Duración

• Dosis estándar: Olaparib 300 mg (dos tabletas de 150 mg) vía oral cada 12 horas 1
• Duración: Continuar hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable a pesar de reducciones de dosis y mejor cuidado de soporte 1
• Duración típica: La mediana de duración de terapia en estudios fue aproximadamente 7-8 meses, aunque algunos pacientes pueden beneficiarse de tratamiento prolongado (≥5 años en 15% de pacientes con mutación BRCA) 3, 5

Perfil de Seguridad y Manejo de Toxicidad

Eventos Adversos Más Comunes

• Náusea: Evento adverso más común (60% de cualquier grado), generalmente de bajo grado 5
• Fatiga: Reportada en 8% como grado ≥3 3, 6
• Anemia: Ocurre en 6-13.6% como grado ≥3, requiriendo monitoreo hematológico 4, 3
• Eventos adversos serios: Reportados en 18-29.4% de pacientes, principalmente toxicidades hematológicas 4, 3

Estrategias de Manejo

• Interrupción temporal: Necesaria en aproximadamente 46% de pacientes para manejo de toxicidad 5
• Reducción de dosis: Requerida en aproximadamente 34% de pacientes 5
• Discontinuación: Ocurre en solo 2% de pacientes por eventos adversos 5
• Monitoreo: Realizar conteos sanguíneos completos regularmente para detectar toxicidades hematológicas tempranamente 4

Consideraciones de Seguridad a Largo Plazo

• No se identificaron nuevas señales de seguridad con exposición prolongada a olaparib 4, 3
• Síndrome mielodisplásico es raro (reportado en <1% de pacientes) 4
• Los eventos adversos generalmente se reportan inicialmente durante los primeros 2 años de tratamiento y son manejables con ajustes de dosis 3

Calidad de Vida

• Preservación de calidad de vida: Estudios demuestran que olaparib no tiene impacto adverso en la calidad de vida relacionada con la salud durante la terapia de mantenimiento 7
• La mayoría de pacientes (81%) reportaron "sin cambio" como mejor respuesta en el índice de resultados del ensayo (TOI) 7
• No hubo diferencias estadísticamente significativas en tiempo hasta empeoramiento o tasas de mejoría en medidas de calidad de vida 7

Advertencias Críticas y Limitaciones

Contexto Clínico Específico

• No usar en enfermedad resistente a platino: Los inhibidores PARP tienen <5% de actividad en cáncer de ovario recurrente resistente a platino sin mutación BRCA 1
• No readministrar después de progresión previa con PARP: No hay datos que apoyen la re-exposición después de progresión en inhibidor PARP 1
• Magnitud de beneficio: Pacientes HRD positivos sin mutación BRCA tienen menor magnitud de beneficio (HR ~0.54-0.74) comparado con pacientes con mutación BRCA (HR ~0.18-0.31) 1, 6

Consideraciones de Pruebas Genómicas

• La determinación de HRD debe realizarse mediante prueba validada por FDA (Myriad myChoice CDx) para guiar decisiones de tratamiento 1, 2
• Pacientes con HRD negativo no mostraron beneficio significativo (HR 1.00; 95% CI 0.75-1.35) y no deben recibir olaparib como monoterapia de mantenimiento 2

Alternativas Terapéuticas

• Niraparib: También aprobado para mantenimiento en enfermedad recurrente independientemente del estado BRCA, con dosis de 200-300 mg una vez al día 1
• Rucaparib: Aprobado para mantenimiento en enfermedad recurrente, 600 mg cada 12 horas 1
• Combinación con bevacizumab: Puede considerarse en contexto de primera línea para pacientes HRD positivos, aunque la evidencia en recurrencia es limitada 1