Causas de Hiperamonemia
La hiperamonemia resulta principalmente de defectos congénitos del ciclo de la urea, siendo la deficiencia de ornitina transcarbamilasa (OTC) la más común, seguida por causas secundarias como acidemias orgánicas, enfermedad hepática, insuficiencia renal aguda y medicamentos como el ácido valproico. 1
Causas Primarias: Defectos del Ciclo de la Urea
Los defectos congénitos del ciclo de la urea representan la causa principal de hiperamonemia, especialmente en el período neonatal:
- Deficiencia de ornitina transcarbamilasa (OTC): Es el defecto del ciclo de la urea más frecuente, con una incidencia de 1 en 56,500 nacimientos 1
- Deficiencia de N-acetilglutamato sintasa (NAGS) 1
- Deficiencia de carbamil fosfato sintetasa I (CPS) 1, 2
- Deficiencia de argininosuccinato sintetasa (ASS) 1, 2
- Deficiencia de argininosuccinato liasa (ASL) 1
- Deficiencia de arginasa 1 1
Cualquiera de estas deficiencias enzimáticas impide la conversión adecuada de amoníaco en urea, causando acumulación tóxica 1
Causas Secundarias
Acidemias Orgánicas
- Acidemia metilmalónica, acidemia isovalérica y deficiencia de múltiples carboxilasas: Ocurren en aproximadamente 1 de cada 21,000 nacimientos y pueden causar hiperamonemia significativa 1, 3
Medicamentos
- Ácido valproico (Depakene): Inhibe el ciclo de la urea y es una causa iatrogénica importante de hiperamonemia 1, 3
Enfermedad Hepática
- Insuficiencia hepática aguda o cirrosis: El hígado es el sitio principal de detoxificación del amoníaco a través del ciclo de la urea; cualquier disfunción hepática severa compromete este proceso 4
Insuficiencia Renal
Defectos de Oxidación de Ácidos Grasos
- Defectos mitocondriales de la oxidación de ácidos grasos: Pueden comprometer indirectamente la función del ciclo de la urea 5
Mecanismos Fisiológicos de Producción de Amoníaco
El amoníaco se produce normalmente a través de:
- Catabolismo de aminoácidos en diversos tejidos 1
- Actividad de la glutamina deshidrogenasa en hígado, riñón, páncreas y cerebro 1
- Desaminación de AMP durante el ejercicio 1
- División bacteriana de urea en los intestinos 1, 4
En condiciones normales, el amoníaco se procesa mediante el ciclo de la urea en hepatocitos, se convierte en urea para excreción urinaria, y parcialmente se convierte en glutamina que los riñones excretan 1
Umbrales Diagnósticos Críticos
- Concentraciones normales: ≤35 μmol/L (≤60 μg/dL) en adultos 3, 6
- Hiperamonemia en neonatos: >100 μmol/L (170 μg/dL) 1, 3, 6
- Hiperamonemia en lactantes, niños y adultos: ≥50 μmol/L (85 μg/dL) 1, 3, 6
- Niveles asociados con mal pronóstico neurológico: >200 μmol/L (341 μg/dL) 1, 3, 6
- Hiperamonemia severa que requiere diálisis: >400 μmol/L (681 μg/dL) en pacientes pediátricos 6
Consideraciones Clínicas Importantes
Presentación por Edad
Neonatos con deficiencias enzimáticas completas:
- Letargia, alimentación deficiente y vómitos dentro de los primeros días después de iniciar la alimentación 1
- Progresión a hipotonía, hiperventilación con alcalosis respiratoria, ataxia, convulsiones y coma si no se trata 1, 3
Pacientes con deficiencias parciales (inicio tardío):
- Falta de crecimiento, irritabilidad, vómitos episódicos desencadenados por enfermedad o ingesta proteica 1
- Manifestaciones psiquiátricas: discapacidades de aprendizaje, delirio, psicosis 1
- Síntomas neurológicos tempranos: confusión, letargia, mareos 1, 3
- Cefaleas tipo migraña e intolerancia a proteínas 1
Trampas Diagnósticas a Evitar
- No esperar convulsiones o coma para medir amoníaco: Estos representan manifestaciones avanzadas, no signos tempranos 1
- La alcalosis respiratoria es una clave temprana importante: Distingue la hiperamonemia de otras causas de encefalopatía 1
- Manejo adecuado de muestras: La hemólisis, el procesamiento retrasado y la estasis venosa pueden elevar falsamente los niveles 6
- En pacientes cirróticos: Los niveles de amoníaco pueden estar elevados sin encefalopatía hepática, pero un valor normal descarta el diagnóstico 6