What are the diagnostic criteria for Cushing's syndrome?

Criterios Diagnósticos del Síndrome de Cushing

El diagnóstico del síndrome de Cushing requiere confirmación bioquímica mediante al menos dos pruebas anormales de primera línea: cortisol salival nocturno (LNSC), cortisol libre urinario de 24 horas (UFC), o prueba de supresión con dexametasona (DST), seguido de la determinación de ACTH plasmática para establecer la etiología. 1, 2

Pruebas de Tamizaje y Confirmación Inicial

Ninguna prueba única es suficiente para el diagnóstico; se requieren múltiples pruebas anormales para confirmar hipercortisolismo 1, 2:

Cortisol Salival Nocturno (LNSC)

• Recolectar 2-3 muestras para evaluar variabilidad 1, 2
• Sensibilidad del 95% y especificidad del 100% 2, 3
• Prueba preferida para trabajadores nocturnos o pacientes con ritmo circadiano alterado 1
• Menos confiable si no se pueden medir niveles de cortisona en casos de tumor adrenal sospechado 1

Cortisol Libre Urinario de 24 Horas (UFC)

• Recolectar al menos 2-3 muestras debido a variabilidad intra-paciente de hasta 50% 1
• Punto de corte diagnóstico: >193 nmol/24h (>70 μg/m²) 2, 3
• Sensibilidad 89%, especificidad 100% 2, 3
• Ventaja: independiente de cambios en globulina transportadora de corticosteroides (CBG) 1
• Limitación: preferir LNSC en insuficiencia renal (CrCl <60 mL/min) o poliuria significativa (>5 L/24h) 1
• Valores casi siempre <3 veces el límite superior normal en pseudo-Cushing 1

Prueba de Supresión con Dexametasona (DST)

• Prueba nocturna de 1 mg: administrar 1 mg de dexametasona a medianoche, medir cortisol sérico a las 8 AM 1
• Punto de corte: cortisol >5 μg/dL (>138 nmol/L) indica falta de supresión 1
• Sensibilidad 95%, especificidad 80% 3
• Puede ser la prueba preferida para trabajadores por turnos 1
• No confiable en mujeres que toman estrógenos orales (aumentan CBG) 1
• Medir dexametasona simultáneamente con cortisol para reducir falsos positivos por malabsorción o inductores de CYP3A4 1

Ritmo Circadiano del Cortisol Sérico

• Punto de corte a medianoche: ≥50 nmol/L (≥1.8 μg/dL) 2, 3
• Sensibilidad 100%, especificidad 60% 2, 3

Determinación de la Etiología

ACTH Plasmática Matutina

Una vez confirmado el hipercortisolismo, medir ACTH plasmática en ayunas 2, 3, 4:

• ACTH baja/indetectable (<5 ng/L o <1.1 pmol/L): síndrome de Cushing ACTH-independiente (causa adrenal) 2, 3
• ACTH normal/elevada (>5 ng/L o >1.1 pmol/L): síndrome de Cushing ACTH-dependiente (hipófisis o ectópico) 2, 3
• Sensibilidad 68%, especificidad 100% 3

Diferenciación entre Enfermedad de Cushing (Hipofisaria) y ACTH Ectópica

Para casos ACTH-dependientes, proceder con:

Resonancia Magnética de Hipófisis

• Sensibilidad 63%, especificidad 92% para detección de adenoma 2, 3
• Si adenoma ≥10 mm en RM y pruebas dinámicas consistentes con enfermedad de Cushing, no se requiere IPSS 1
• Todos los pacientes con lesiones <6 mm deben tener IPSS 1
• Lesiones de 6-9 mm: la mayoría de expertos recomienda IPSS para confirmar diagnóstico 1

Muestreo de Senos Petrosos Inferiores (IPSS)

• Alta precisión diagnóstica para localización hipofisaria, pero no confiable para lateralización derecha/izquierda 1
• No necesario si adenoma ≥10 mm en RM con pruebas dinámicas consistentes 1
• Considerar que lesión hipofisaria puede ser incidentaloma no funcionante con fuente ectópica de ACTH 1

Prueba de Estimulación con CRH

• Sensibilidad 74-100% para diferenciar fuente hipofisaria de ectópica 2, 3
• Alternativa no invasiva: prueba combinada de supresión con dexametasona a dosis alta (HDDT) y estimulación con CRH predice enfermedad de Cushing si ambas son positivas 1
• Si pruebas discordantes, IPSS es necesario 1

Prueba con Desmopresina

• Alta especificidad para enfermedad de Cushing, menos compleja y costosa que Dex-CRH 1
• Basada en expresión de receptores V1b (V3) de vasopresina en adenomas secretores de ACTH 1
• Excelente concordancia cuando se realiza junto con Dex-CRH 1

Imagen para ACTH Ectópica

• TC de cuello a pelvis con cortes finos si alta sospecha de síndrome de ACTH ectópico (varón con UFC muy elevado y/o hipopotasemia profunda) 1
• 68Ga-DOTATATE PET: localiza aproximadamente 65% de tumores neuroendocrinos ectópicos secretores de ACTH 1
• Imágenes más nítidas que 111In-DTPA-pentetreotide, mayor sensibilidad para tumores pequeños 1
• Advertencia: falsos positivos por inflamación crónica; escaneo positivo no prueba definitivamente que el tumor sea fuente de ACTH 1

Distinción de Pseudo-Cushing

Trastornos psiquiátricos, alcoholismo, síndrome de ovario poliquístico y obesidad pueden activar el eje HPA y producir resultados anormales leves 1:

• Prueba Dex-CRH combinada: distingue síndrome de Cushing ACTH-dependiente de pseudo-Cushing 1
• Prueba con desmopresina: también útil para esta distinción 1
• Elevaciones en pseudo-Cushing tienden a ser leves; UFC casi siempre <3 veces el límite superior normal 1

Consideraciones Especiales en Pediatría

En niños y adolescentes, tamizar solo cuando ganancia de peso es inexplicable Y combinada con disminución del puntaje de desviación estándar de talla o velocidad de crecimiento 2, 5, 3:

• Falta de ganancia de talla con ganancia de peso es la presentación más común en niños 5
• Falla de crecimiento discrimina sensiblemente obesidad simple de síndrome de Cushing en niños prepuberales, pero no es confiable en niños pospuberales 2, 3
• En niños >6 años: enfermedad de Cushing (adenoma hipofisario) es la causa más común (75-80%); causas adrenales más comunes en niños menores 2, 5
• Prueba Dex-CRH no es útil en niños 5
• IPSS tiene rol más limitado en niños comparado con adultos 5
• Considerar pruebas genéticas si historia familiar o signos sugestivos de síndromes genéticos (MEN1, RET, AIP, PRKAR1A, CDKN1B, DICER1, SDHx, CABLES1) 2, 5

Errores Comunes a Evitar

• Nunca confiar en una sola prueba: se requieren al menos dos resultados anormales 2
• No repetir pruebas cuando resultados son equívocos 2
• No considerar síndrome de Cushing cíclico: pruebas dinámicas deben ser precedidas por pruebas confirmatorias para documentar fase activa 2
• Olvidar eliminar glucocorticoides exógenos antes de pruebas bioquímicas 2, 3, 4
• No considerar interferencias medicamentosas: inductores de CYP3A4 (fenobarbital, carbamazepina, hierba de San Juan) causan falsos positivos en DST; inhibidores (fluoxetina, cimetidina, diltiazem) causan falsos negativos 1
• Ignorar factores que afectan UFC: sexo, IMC, edad, volumen urinario muy alto o bajo, ingesta de sodio 1

Algoritmo Diagnóstico Recomendado

1. Sospecha clínica: facies de luna llena, plétora facial, estrías purpúreas, equimosis fácil, obesidad centrípeta, hipertensión, hiperglucemia 4
2. Excluir uso de esteroides exógenos 2, 3, 4
3. Realizar 2-3 pruebas de primera línea (LNSC, UFC, DST) según disponibilidad local 1
4. Si anormales, medir ACTH plasmática matutina 2, 3
5. Si ACTH baja: imagen adrenal (TC/RM) para identificar adenoma o carcinoma 4, 6
6. Si ACTH normal/elevada: RM de hipófisis 2, 3
   • Adenoma ≥10 mm + pruebas dinámicas consistentes → proceder a cirugía 1
   • Adenoma <6 mm o no visible → IPSS 1
   • Adenoma 6-9 mm → considerar IPSS 1
7. Si IPSS no disponible o resultados equívocos: prueba de estimulación con CRH o desmopresina, considerar imagen corporal total para fuente ectópica 1, 2