Farmakokinetik dan Farmakodinamik Kotrimoksazol serta Implikasi Klinis
Kotrimoksazol (trimetoprim-sulfametoksazol) bekerja melalui mekanisme penghambatan berurutan sintesis asam folat bakteri, dengan farmakokinetik yang memungkinkan penetrasi luas ke jaringan dan waktu paruh yang mendukung pemberian dua kali sehari, menjadikannya pilihan bakterisidal untuk infeksi tertentu meskipun trimetoprim tunggal sering sama efektifnya untuk infeksi saluran kemih dan respirasi.
Mekanisme Farmakodinamik
Aksi Sinergis Ganda
- Sulfametoksazol menghambat sintesis dihidrofolat dengan berkompetisi dengan para-aminobenzoic acid (PABA), sementara trimetoprim memblokir produksi tetrahidrofolat dari dihidrofolat dengan mengikat dan menghambat enzim dihidrofolat reduktase secara reversibel 1
- Kombinasi ini memblokir dua langkah berurutan dalam biosintesis asam nukleat dan protein yang esensial bagi banyak bakteri, menghasilkan efek bakterisidal 1
- Studi in vitro menunjukkan resistensi bakteri berkembang lebih lambat dengan kombinasi dibanding komponen tunggal 1
Spektrum Aktivitas
- Aktif terhadap Staphylococcus aureus (termasuk MRSA), Streptococcus pneumoniae, Escherichia coli, Klebsiella species, Haemophilus influenzae, Proteus species, Shigella species, dan Pneumocystis jirovecii 1
- Untuk infeksi kulit dan jaringan lunak MRSA: dosis 1-2 tablet double-strength dua kali sehari 2
Parameter Farmakokinetik Kunci
Absorpsi dan Distribusi
- Absorpsi cepat setelah pemberian oral dengan kadar puncak plasma tercapai dalam 1-4 jam 1, 3
- Pada pemberian 800 mg sulfametoksazol/160 mg trimetoprim dua kali sehari, kadar steady-state rata-rata: trimetoprim 1.72 mcg/mL, sulfametoksazol bebas 57.4 mcg/mL 1, 3
- Steady-state tercapai setelah 3 hari pemberian 1, 3
- Distribusi luas: kedua komponen terdistribusi ke sputum, cairan vagina, cairan telinga tengah, sekret bronkial, menembus barier plasenta, dan diekskresikan dalam ASI 1, 3
Ikatan Protein dan Metabolisme
- Ikatan protein plasma: sulfametoksazol ~70%, trimetoprim ~44% 1, 3
- Sulfametoksazol dimetabolisme terutama melalui N4-asetilasi dan konjugasi glukuronida, dengan metabolit N4-hidroksi dimediasi oleh CYP2C9 1
- Trimetoprim dimetabolisme menjadi 11 metabolit berbeda, termasuk 1- dan 3-oksida serta derivat 3- dan 4-hidroksi 1
- Bentuk bebas kedua komponen dianggap sebagai bentuk aktif terapeutik 1, 3
Eliminasi
- Waktu paruh: sulfametoksazol ~10 jam, trimetoprim 8-10 jam 1, 3
- Ekskresi primer melalui ginjal (filtrasi glomerulus dan sekresi tubular) 1, 3
- Kadar urin jauh lebih tinggi dari kadar darah 1, 3
- Persentase dosis yang diekskresikan dalam urin (0-72 jam): 84.5% total sulfonamida (30% sebagai sulfametoksazol bebas), 66.8% trimetoprim bebas 1, 3
Pertimbangan Populasi Khusus
- Pasien geriatri: klirens renal trimetoprim menurun signifikan (19 mL/jam/kg vs 55 mL/jam/kg pada dewasa muda), dengan klirens total tubuh 19% lebih rendah 1, 3
- Gangguan fungsi ginjal berat: peningkatan waktu paruh kedua komponen memerlukan penyesuaian dosis 1, 3
Implikasi Klinis Utama
Dosis Standar Berdasarkan Indikasi
- Infeksi kulit dan jaringan lunak (SSTI): 1-2 tablet double-strength (160 mg trimetoprim/800 mg sulfametoksazol) dua kali sehari selama 7-10 hari 2, 4
- Prostatitis Klebsiella: 1 tablet double-strength dua kali sehari (hanya jika kultur menunjukkan kerentanan) 5
- Pertusis (alternatif makrolida): dewasa 320 mg trimetoprim/1600 mg sulfametoksazol per hari dalam 2 dosis terbagi selama 14 hari; anak >2 bulan: 8 mg/kg/hari trimetoprim dalam 2 dosis terbagi 2
- Pediatrik (2 bulan-18 tahun): 8-12 mg/kg/hari (berdasarkan komponen trimetoprim) dalam 2-4 dosis terbagi 2
Kapan Memilih Kotrimoksazol vs Trimetoprim Tunggal
- Gunakan kotrimoksazol untuk: Pneumocystis jirovecii pneumonia, toksoplasmosis, bruselosis, nokardiosis, chancroid, dan infeksi di mana kombinasi terbukti superior 6, 7
- Trimetoprim tunggal sama efektifnya untuk infeksi saluran kemih dan respirasi tanpa komplikasi, dengan profil efek samping lebih baik 8, 9, 6, 7
- Studi klinis gagal menunjukkan manfaat kombinasi untuk infeksi saluran kemih dan respirasi, dan tidak ada bukti kombinasi mencegah resistensi 6, 7
Monitoring dan Respons Klinis
- Perbaikan klinis harus terlihat dalam 48-72 jam setelah memulai terapi 4, 5
- Jika tidak ada perbaikan, pertimbangkan resistensi atau kebutuhan terapi alternatif (klindamisin, doksisiklin, linezolid) 4
- Untuk prostatitis, selalu dapatkan kultur dan uji kerentanan sebelum memulai terapi 5
Kontraindikasi dan Peringatan Penting
- Kontraindikasi absolut: bayi <2 bulan (risiko kernikterus), wanita hamil trimester ketiga, ibu menyusui, riwayat hipersensitivitas terhadap sulfonamida atau trimetoprim 2, 4
- Gunakan dengan hati-hati pada gangguan fungsi hati dan ginjal, defisiensi folat, diskresia darah, dan pasien lanjut usia 2
- Instruksikan pasien mempertahankan asupan cairan adekuat untuk mencegah kristaluria dan batu ginjal 2
Efek Samping dan Interaksi Obat
- Efek samping umum: ruam, urtikaria, mual, muntah, gangguan gastrointestinal (lebih sering dengan kombinasi dibanding trimetoprim tunggal) 2, 4, 9, 7
- Efek samping serius (jarang): Stevens-Johnson syndrome, nekrolisis epidermal toksik, diskresia darah, nekrosis hepatik 2, 4, 7
- Interaksi obat signifikan: metotreksat, antikoagulan oral, agen antidiabetik, diuretik tiazid, antikonvulsan, obat antiretroviral 2
- Trimetoprim adalah substrat P-glikoprotein, OCT1, dan OCT2 1
Pitfall Klinis yang Harus Dihindari
- Jangan gunakan untuk infeksi di mana trimetoprim tunggal sama efektif (infeksi saluran kemih tanpa komplikasi, infeksi respirasi atas) karena paparan risiko tambahan dari sulfonamida tidak terjustifikasi 6, 7
- Jangan asumsikan kerentanan tanpa kultur, terutama untuk prostatitis—mulai dengan fluorokuinolon jika kerentanan tidak diketahui 5
- Jangan lupakan penyesuaian dosis pada gangguan ginjal berat dan pasien geriatri 1, 3
- Resistensi terhadap sulfametoksazol tinggi di antara patogen umum, membatasi kontribusi sinergis dalam praktik klinis 7