Fisiopatologia do Comprometimento do Crescimento Infantil por Corticoides
Os corticosteroides suprimem o crescimento linear em crianças através de múltiplos mecanismos que incluem interferência direta no eixo GH-IGF-1, efeitos catabólicos na placa de crescimento, e supressão da função osteoblástica, sendo que esses efeitos ocorrem mesmo na ausência de supressão do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal. 1, 2
Mecanismos Diretos na Placa de Crescimento
Os corticosteroides exercem efeitos diretos e profundos na cartilagem de crescimento:
- Supressão da proliferação de condrócitos e inibição da síntese de proteoglicanos da matriz, sulfatação, liberação e mineralização na placa de crescimento 2
- Aumento da apoptose de células hipertróficas na zona de crescimento, acelerando a morte celular prematura 2
- Redução da expressão de múltiplos genes essenciais para o crescimento ósseo longitudinal 2
- Disrupção do controle normal da invasão vascular na interface cartilagem-osso, prejudicando a ossificação endocondral 2
Interferência no Eixo GH-IGF-1
Os corticoides funcionam como antagonistas funcionais do hormônio de crescimento através de múltiplos níveis:
- Supressão da secreção de GH durante o sono profundo e em resposta a estímulos farmacológicos (arginina, insulina, GHRH) 3
- Interferência em nível hipotalâmico e hipofisário, afetando a liberação hormonal 2
- Redução da abundância de receptores de GH nos tecidos-alvo 2
- Bloqueio da transdução de sinal, transcrição gênica, splicing de pré-mRNA e tradução de mRNA relacionados ao eixo GH-IGF-1 2
- Níveis baixos de IGF-1 que não se recuperam imediatamente após a descontinuação dos corticoides 3
Efeitos Catabólicos Sistêmicos
Os glicocorticoides possuem influências anti-anabólicas e catabólicas generalizadas:
- Catabolismo proteico afetando osso, cartilagem e proteínas musculares 2
- Redução da força muscular que compromete o estímulo mecânico necessário para o crescimento ósseo 2
- Distúrbio do balanço normal de cálcio ao nível intestinal e renal, prejudicando a mineralização óssea 2
Efeitos no Tecido Ósseo Adjacente
Nos tecidos próximos à placa de crescimento, os corticoides causam:
- Aumento do recrutamento e função de osteoclastos (reabsorção óssea) 2
- Supressão do recrutamento e função de osteoblastos (formação óssea) 2
- Diminuição da formação óssea e aumento da resorção óssea através de efeitos na regulação do cálcio e inibição da função osteoblástica 4
- Redução da matriz proteica do osso secundária ao aumento do catabolismo proteico e redução da produção de hormônios sexuais 4
Características Temporais e Dose-Dependência
A supressão do crescimento apresenta padrões específicos:
- O dano ao crescimento é máximo durante os meses iniciais de tratamento, sendo a prevenção mais efetiva que a terapia pós-factual 2
- A velocidade de crescimento pode ser um indicador mais sensível de exposição sistêmica a corticosteroides em crianças do que testes de função do eixo HPA 1
- Os efeitos ocorrem em doses sistêmicas baixas e na ausência de evidência laboratorial de supressão do eixo HPA 1
- A potência de dexametasona e betametasona na supressão do crescimento é aproximadamente 18 vezes maior que a da prednisolona 5
Aspectos Clínicos Importantes
A terapia durante a puberdade e a infância tem a maior chance de produzir perda permanente da altura final 6, sendo que:
- Os efeitos são pequenos, não progressivos e podem ser reversíveis com corticosteroides inalatórios em doses baixas a médias 7
- A recuperação da resposta adrenérgica à insulina não segue imediatamente a descontinuação dos corticosteroides 3
- Corticosteroides sistêmicos, mesmo em uso de curto prazo, devem ser usados com cautela particular em pacientes com atraso no crescimento linear 7