Is there evidence for the use of Amantadine (Amantadine) in Parkinson's disease?

Amantadina no Parkinsonismo: Evidências e Recomendações

A amantadina está formalmente indicada para o tratamento da doença de Parkinson e reações extrapiramidais induzidas por medicamentos, com eficácia estabelecida pela FDA, embora sua eficácia seja inferior à levodopa. 1

Indicações Aprovadas

A amantadina possui aprovação regulatória para três contextos específicos no parkinsonismo:

• Doença de Parkinson idiopática (Paralisia Agitante), parkinsonismo pós-encefalítico e parkinsonismo sintomático secundário a intoxicação por monóxido de carbono 1
• Parkinsonismo em idosos associado à arteriosclerose cerebral 1
• Reações extrapiramidais induzidas por medicamentos, onde apresenta menor incidência de efeitos anticolinérgicos comparada aos anticolinérgicos tradicionais 1

Eficácia Comparativa e Limitações

A posição da amantadina na hierarquia terapêutica é claramente definida:

• A amantadina é menos eficaz que a levodopa no tratamento da doença de Parkinson 1
• Sua eficácia comparada aos medicamentos anticolinérgicos antiparkinson ainda não foi completamente estabelecida 1
• Em estudos de longo prazo, a amantadina teve seu maior efeito no primeiro mês, com poucos pacientes mantendo benefício após seis meses quando usada isoladamente ou adicionada à levodopa em dose estável 2
• A levodopa, isolada ou adicionada à amantadina, manteve efeito benéfico por três anos ou mais 2

Evidência para Discinesias

Para discinesias induzidas por levodopa, a amantadina demonstra eficácia significativa em meta-análises recentes:

• Meta-análise de 2017 com 356 pacientes mostrou melhora significativa nas escalas UPDRS IV (P < 0,0001) e DRS (P < 0,00001) 3
• Houve redução leve nos sintomas motores (UPDRS III, P = 0,01) em pacientes avançados com discinesia 3
• Doses mais altas melhoram discinesias, mas aumentam eventos adversos, necessitando balanceamento cuidadoso 3
• Uma revisão Cochrane de 2003 concluiu que havia evidência insuficiente devido a limitações metodológicas dos estudos disponíveis naquela época 4

Dosagem e Ajustes Críticos

Pacientes Idosos (≥65 anos)

A dose diária não deve exceder 100 mg para profilaxia ou tratamento em pacientes ≥65 anos devido à toxicidade dose-dependente: 5

• Mulheres idosas apresentam maior risco de efeitos adversos a 100 mg/dia devido ao menor tamanho corporal médio 5
• Alguns idosos requerem redução adicional abaixo de 100 mg/dia para minimizar toxicidade grave do SNC 5
• A função renal declina com a idade, necessitando redução de dose em todos os pacientes idosos 5

Insuficiência Renal

• Redução de dose é obrigatória para clearance de creatinina ≤50 mL/min/1,73m² para prevenir acúmulo do fármaco 5, 1
• A amantadina é excretada inalterada na urina; o clearance renal é substancialmente reduzido na insuficiência renal 5, 1
• Verificar função renal antes de iniciar amantadina em qualquer paciente idoso 5

Algoritmo de Manejo para Parkinsonismo Induzido por Medicamentos

Quando o parkinsonismo é causado por antipsicóticos ou outros medicamentos:

1. Primeira linha: Descontinuar o medicamento causador se clinicamente viável, pois os sintomas resolvem completamente na maioria dos pacientes 6
2. Se descontinuação não for possível:
   • Em pacientes jovens: agentes anticolinérgicos (benztropina, triexifenidil) são primeira linha 6
   • Em pacientes idosos: amantadina é melhor tolerada com eficácia similar aos anticolinérgicos 6
3. Não prescrever agentes antiparkinsonianos profilaticamente exceto em pacientes de alto risco 6

Perfil de Segurança e Efeitos Adversos

Efeitos Comuns

• Efeitos no SNC ocorrem em aproximadamente 13% dos pacientes a 200 mg/dia (versus 4% com placebo), incluindo nervosismo, ansiedade, insônia, dificuldade de concentração e tontura 5
• Efeitos gastrointestinais (náusea, anorexia) ocorrem em 1-3% dos pacientes, comparável ao placebo 5
• A maioria dos efeitos adversos é leve e cessa após descontinuação; podem diminuir após a primeira semana mesmo com uso contínuo 5

Toxicidade Grave

Toxicidade grave do SNC pode ocorrer, especialmente em populações de alto risco:

• Alterações comportamentais marcadas, delírio, alucinações, agitação e convulsões 5
• Maior risco em pacientes com insuficiência renal, transtornos convulsivos, transtornos psiquiátricos e idosos recebendo 200 mg/dia 5
• Confusão e alucinações aparecem mais precocemente com 300 mg/dia, mas a incidência final é igual com 200 mg/dia 2

Monitoramento Essencial

• Monitorar rigorosamente para toxicidade do SNC (confusão, alucinações, agitação) especialmente na primeira semana 5
• Reduzir dose ou descontinuar imediatamente se surgirem efeitos adversos graves 5
• Pacientes com transtornos convulsivos requerem observação próxima para aumento da atividade convulsiva 5

Precauções Especiais

Efeitos Anticolinérgicos

• A amantadina possui efeitos anticolinérgicos e pode causar midríase; não deve ser usada em pacientes com glaucoma de ângulo fechado não tratado 5, 1
• Retenção urinária é uma manifestação anticolinérgica possível 5

Comportamentos Compulsivos

• Relatos pós-comercialização sugerem que pacientes tratados com medicamentos antiparkinsonianos podem experimentar impulsos intensos para jogar, impulsos sexuais aumentados, gastos descontrolados e outros impulsos intensos 1
• Questionar especificamente pacientes ou cuidadores sobre desenvolvimento de novos impulsos, pois pacientes podem não reconhecê-los como anormais 1
• Considerar redução de dose ou descontinuação se esses impulsos se desenvolverem 1

Melanoma

• Pacientes com doença de Parkinson têm risco 2 a 6 vezes maior de desenvolver melanoma 1
• Monitoramento regular para melanomas é aconselhado, idealmente com exames dermatológicos periódicos 1

Evidência de Sobrevida

• Um estudo observacional de 836 pacientes mostrou que o uso de amantadina foi preditor independente de sobrevida melhorada (p < 0,01) 7
• Esta associação pode refletir benefício sintomático ou efeito "neuroprotetor" mediado por antagonismo de receptores NMDA ou bloqueio da recaptação de dopamina 7

Armadilhas Clínicas Críticas

• Não confundir parkinsonismo induzido por medicamentos com piora da doença psiquiátrica subjacente ou sintomas negativos da esquizofrenia 6
• Efeitos de retirada da amantadina não são menos frequentes ou graves que outros medicamentos antiparkinsonianos e não são evidência de que a amantadina ainda está ajudando o paciente 2
• Evitar uso excessivo de álcool, pois aumenta o potencial de efeitos no SNC como tontura, confusão e hipotensão ortostática 1
• Ajustar cuidadosamente a dose em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva, edema periférico ou hipotensão ortostática 1