Prescription de la cyclophosphamide en fibrose pulmonaire rapidement évolutive
Pour une fibrose pulmonaire rapidement évolutive, la cyclophosphamide doit être administrée par voie intraveineuse en association avec des glucocorticoïdes à haute dose, avec un schéma de 500-1800 mg toutes les 2-4 semaines, en privilégiant le protocole Euro-Lupus (500 mg/m² toutes les 2 semaines pendant 1 mois, puis toutes les 4 semaines) pour réduire la toxicité tout en maintenant l'efficacité. 1, 2
Contexte clinique et indications
La cyclophosphamide est recommandée dans les situations de fibrose pulmonaire rapidement évolutive, particulièrement dans le contexte de maladies auto-immunes systémiques (SARD-ILD). 1, 2
Critères de sévérité justifiant la cyclophosphamide:
- Progression rapide de la maladie pulmonaire interstitielle
- Présence de facteurs pronostiques défavorables
- Hémorragie alvéolaire
- Atteinte sévère avec détérioration respiratoire 1, 2
Schéma posologique recommandé
Administration intraveineuse (voie privilégiée)
Protocole Euro-Lupus (préféré pour réduire la toxicité):
- 500 mg/m² toutes les 2 semaines pendant 1 mois
- Puis 500 mg/m² toutes les 4 semaines
- Durée totale: jusqu'à obtention de la rémission (généralement 6 mois, maximum 9-12 mois) 1
Protocole alternatif:
- 500-1800 mg toutes les 2-4 semaines
- Dose ajustée selon la surface corporelle et la tolérance 1
Thérapie combinée obligatoire
Glucocorticoïdes en association:
- Méthylprednisolone IV en bolus: 500-1000 mg/jour pendant 3 jours (dose totale maximale de 3 g)
- Suivi de prednisone orale à haute dose: 0,75-1 mg/kg/jour
- Réduction progressive guidée par la réponse clinique 1, 2
Agents immunosuppresseurs additionnels (selon la sévérité):
- Pour maladie sévère confirmée ou suspicion d'anticorps anti-MDA-5: triple thérapie (glucocorticoïdes + 2 agents immunosuppresseurs)
- Options: rituximab (préféré), mycophénolate, inhibiteurs de la calcineurine, ou immunoglobulines intraveineuses 1, 2
Surveillance et ajustements
Surveillance hématologique (essentielle)
Avant chaque administration:
- Numération formule sanguine complète
- Surveillance mensuelle pour la voie IV (versus hebdomadaire pour la voie orale) 1, 3
- Arrêt si neutropénie sévère 3
Surveillance de la toxicité vésicale
Mesures préventives:
- Hydratation vigoureuse: augmentation de l'apport liquidien pendant et immédiatement après l'administration
- Mictions fréquentes pour réduire le temps de contact avec les métabolites urotoxiques 1, 3
- Mesna en co-administration avec la cyclophosphamide IV pour protection vésicale 1
- Surveillance des symptômes urinaires (hématurie, dysurie) 3
Surveillance de la réponse thérapeutique
Évaluation à 48 heures:
- Amélioration de l'oxygénation et du statut respiratoire
- Si absence d'amélioration: considérer l'ajout d'agents supplémentaires (mycophénolate, immunoglobulines IV) 2
Évaluation régulière (tous les 3-6 mois):
- Capacité vitale forcée (CVF): amélioration définie comme augmentation ≥10% de la valeur de base
- Capacité de diffusion du CO (DLCO): amélioration définie comme augmentation ≥20%
- Oxymétrie de pouls au repos: amélioration définie comme augmentation ≥4%
- Tomodensitométrie haute résolution pour évaluer l'étendue de la fibrose 1, 4, 5
Surveillance des complications
Toxicité pulmonaire paradoxale:
- Pneumonite non infectieuse peut survenir (rare mais potentiellement fatale)
- Arrêt immédiat si suspicion de toxicité pulmonaire induite par cyclophosphamide 3, 6, 7
Surveillance cardiaque:
- Symptômes de cardiotoxicité: dyspnée nouvelle ou aggravée, œdème des chevilles, palpitations
- Contact immédiat avec un professionnel de santé si ces symptômes apparaissent 3
Surveillance hépatique:
- Tests de fonction hépatique mensuels pendant les 6 premiers mois 8
Surveillance infectieuse:
- Risque accru d'infections avec immunosuppression combinée
- Température fréquente, rapport immédiat de fièvre 2, 3
Critères d'ajustement et d'arrêt
Critères de réponse favorable (poursuite du traitement)
- Amélioration ou stabilisation de la CVF (changement de +6,7% chez les répondeurs versus -20,6% chez les non-répondeurs)
- Stabilisation de la PaO2 (changement de +1,0 mmHg chez les répondeurs versus -15,6 mmHg chez les non-répondeurs)
- Amélioration des symptômes cliniques et radiographiques 4, 5
Critères d'arrêt du traitement
Arrêt immédiat si:
- Infections pulmonaires répétées
- Toxicité vésicale sévère (hématurie macroscopique)
- Neutropénie sévère persistante
- Toxicité pulmonaire induite par le médicament
- Cardiotoxicité 3, 4, 5
Arrêt après obtention de la rémission:
- Durée minimale: 6 mois
- Durée maximale: 9-12 mois pour les patients à amélioration lente
- Transition vers thérapie de maintenance (azathioprine ou mycophénolate) 1
Facteurs prédictifs de réponse
Meilleurs répondeurs:
- Capacité vitale >50-60% de la valeur prédite au début du traitement
- Durée de maladie plus courte
- Présence de signes biochimiques d'inflammation (protéines de phase aiguë élevées, VS élevée)
- Opacités non-fibrotiques pulmonaires réversibles 4, 9
Considérations spéciales
Sclérodermie systémique avec fibrose pulmonaire rapidement évolutive
- Prudence avec les glucocorticoïdes à haute dose (risque de crise rénale sclérodermique)
- Surveillance étroite de la fonction rénale si glucocorticoïdes utilisés
- Peut être justifié dans les situations mettant en jeu le pronostic vital 1
Protection de la fertilité
Femmes désirant préserver la fertilité:
- Leuprolide en relation avec l'exposition à la cyclophosphamide
- Cryopréservation du tissu ovarien (option coûteuse avec délai de traitement) 1
Hommes:
- Conservation du sperme avant le début du traitement 1
Contraception obligatoire
- Femmes en âge de procréer: contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 1 an après l'arrêt
- Hommes avec partenaires en âge de procréer: contraception efficace pendant le traitement et 4 mois après l'arrêt 3
Référence précoce pour transplantation pulmonaire
- Considérer une référence précoce pour transplantation pulmonaire chez les candidats appropriés avec maladie rapidement évolutive
- Particulièrement si absence de réponse après 48 heures de traitement initial 1, 2
Pièges à éviter
La voie orale est déconseillée:
- Dose cumulative plus élevée
- Risque accru de cancer de la vessie
- Surveillance hebdomadaire de la neutropénie nécessaire (versus mensuelle pour IV)
- Protection vésicale plus difficile 1
Toxicité substantielle:
- Plus de deux tiers des patients développent des effets indésirables
- Près de la moitié peuvent nécessiter l'arrêt prématuré du traitement 5
Efficacité limitée dans la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI):
- Données non convaincantes pour la supériorité sur les corticoïdes dans la FPI
- Réponse généralement médiocre, probablement due à un traitement tardif
- Ne pas utiliser dans la FPI établie sans composante auto-immune 1