From the Guidelines
Le mutazioni in eterozigosi di malattie mitocondriali di solito non causano sintomi, poiché la presenza di una percentuale sufficiente di mtDNA normale può compensare la funzione dei mitocondri difettosi. In genetica mitocondriale, il concetto di eterozigosi funziona diversamente rispetto alla genetica nucleare, poiché il DNA mitocondriale è ereditato per via materna e esiste in molteplici copie all'interno di ogni cellula. Le malattie mitocondriali di solito si manifestano quando la percentuale di DNA mitocondriale mutato supera una certa soglia (tipicamente 60-90%), un fenomeno noto come eteroplasmia. Al di sotto di questa soglia, i mitocondri normali possono compensare quelli difettosi, prevenendo lo sviluppo di sintomi. Ciò spiega perché i portatori con bassi livelli di DNA mitocondriale mutato spesso rimangono asintomatici 1. Tuttavia, la soglia varia a seconda della specifica mutazione e del tipo di tessuto, con tessuti che richiedono alta energia (cervello, muscoli, cuore) più suscettibili a carichi di mutazione più bassi. È importante notare che, anche se i portatori eterozigoti non mostrano sintomi, possono ancora trasmettere la mutazione ai discendenti, che potrebbero sviluppare sintomi se ereditano una percentuale più alta di mitocondri mutati. Le linee guida per l'interpretazione delle varianti di sequenza raccomandano di riportare l'eteroplasmia o l'omoplasmia insieme a una stima dell'eteroplasmia della variante, se il test è stato validato per determinare i livelli di eteroplasmia 1. Inoltre, è fondamentale considerare la possibilità di testare i geni nucleari associati a disturbi mitocondriali, poiché le varianti in questi geni potrebbero essere causative di disturbi ossidativi o modulare le varianti mitocondriali. In sintesi, le mutazioni in eterozigosi di malattie mitocondriali di solito non causano sintomi, ma è importante considerare la possibilità di trasmissione della mutazione ai discendenti e la necessità di testare i geni nucleari associati a disturbi mitocondriali. Alcuni punti chiave da considerare sono:
- La percentuale di mtDNA mutato può variare a seconda del tipo di tessuto e della specifica mutazione.
- I tessuti che richiedono alta energia sono più suscettibili a carichi di mutazione più bassi.
- I portatori eterozigoti possono trasmettere la mutazione ai discendenti, che potrebbero sviluppare sintomi se ereditano una percentuale più alta di mitocondri mutati.
- È importante considerare la possibilità di testare i geni nucleari associati a disturbi mitocondriali.
From the Research
Mutazioni in eterozigosi di malattie mitocondriali
Le mutazioni in eterozigosi di malattie mitocondriali possono dare sintomi a causa dell'impairment della funzione mitocondriale.
- La malattia di MELAS (Mitochondrial Encephalomyopathy, Lactic Acidosis, and Stroke-like Episodes) è una delle malattie mitocondriali più frequenti e può causare una varietà di sintomi, tra cui episodi simili a ictus, demenza, epilessia, latticemia, miopatia, cefalee ricorrenti, sordità, diabete e bassa statura 2.
- La mutazione m.3243A>G nel gene MT-TL1 è la più comune associata alla malattia di MELAS e può causare un impairment della traduzione e della sintesi proteica mitocondriale, portando a una riduzione della produzione di energia cellulare 2.
- La malattia di MELAS può anche causare una proliferazione mitocondriale anomala nelle cellule del muscolo liscio e endoteliali dei vasi sanguigni piccoli, portando a una angiopatia e a una riduzione della perfusione sanguigna nei microvasi dei vari organi 2.
- La terapia con coenzima Q10 e L-arginina può migliorare i sintomi della malattia di MELAS, come gli episodi simili a ictus e la latticemia 3, 4, 5.
- Tuttavia, la risposta alla terapia può variare notevolmente da paziente a paziente a causa dell'eterogeneità delle malattie mitocondriali e della variabilità della funzione mitocondriale 6, 4.